Tuesday, July 31, 2012

Flea bites and Enbrel


Today one of my Enbrel patients showed up for a regular visit. Three months ago she had bites all over the body, most bites on her legs. Someone suggested bed bugs (Cimex lectularius), but I thought of flea bites.
She is 59 years old, suffering from rheumatoid arthritis and is doing well on Enbrel for a couple of years now.
Today she told me, that her bites were flea bites indeed. The interesting part of the story is that no one else besides her got bites, not even her husband, not friends or relatives, not even kids rolling around on the carpet. She had to call the terminator, no make it the pest exterminator. He had to come twice. And he identified the culprit as the European chicken flea (Ceratophyllus gallinae).
But the question still remains, why did she get the bites and no one else?


Monday, July 30, 2012

Radiosynoviorthese



Was kann die Radiosynoviorthese und was kann sie nicht? Sie kann eine hilfreiche Methode im Rahmen von entzündlichen Gelenkerkrankungen sein. Aber man sollte sich nicht bei allen Gelenkveränderungen einsetzen, denn dann muss sie scheitern.


Bei der Radiosynoviorthese wird radioaktives Material in ein Gelenk injiziert. Es handelt sich dabei um sogenannte Beta-Strahler, also Elemente, die ß-Strahlen abgeben. Für große Gelenke (z.B. Kniegelenk) ist dies das Yttrium-90, ein Element aus der Gruppe der seltenen Erden. Rhenium-186 wird für mittelgroße Gelenke und Erbium-169 bei kleinen Gelenken eingesetzt. Yttrium-90 kann im Gewebe ca. 11 mm und Erbium-169 nur 1 mm weit strahlen. Mehr dazu auf Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/Radiosynoviorthese. Es sind auch andere Radionukleotide im Gebrauch, manchmal nur experimentell, wie z.B. Phosphor-32 oder Rhenium-188.
Die Entscheidung trifft letztlich der Nuklearmediziner, aber es wäre nun falsch, sämtliche Untersuchungen und Entscheidung in die Hand der Nuklearmedizin zu legen. Die Radiosynoviorthese ist nur ein Teil der Therapie und über die sollte der primär behandelnde Arzt entscheiden, bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen der Rheumatologe. Warum dies so besser ist, davon unten mehr. Die Nuklearmediziner haben zur Radiosynoviorthese eine Leitlinie erstellt, die den hohen Stand der technischen Durchführung und die Sicherheit der Methode widerspiegelt. Hier ist auch zu lesen: „Die Diagnose und die Indikationsstellung müssen im Rahmen einer interdisziplinär getragenen Therapiestrategie in Zusammenarbeit mit einem rheumatologisch versierten Arzt (in der Regel internistischer oder orthopädischer Rheumatologe) gestellt werden. Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sollte eine sechsmonatige konservative Therapie der Radiosynoviorthese vorausgehen.“ Link: http://www.nuklearmedizin.de/leistungen/leitlinien/html/radiosynoviorthese.php?navId=53. An der Leitlinie hat auch Prof. G. Mödder mitgearbeitet, der für die Verbreitung der Methode maßgeblich gesorgt hat und den ich auch über die gemeinsame Betreuung von Patienten kenne.


Sie merken, mir liegt etwas an dieser Methode, weshalb ich es nicht verstehen kann, dass diese Methode durch Fehlanwendung in Verruf gerät. Die aktivierte Arthrose ist nur dann eine Indikation, wenn sie trotz konservativer Therapie bestehen bleibt. Eine Arthrose ist aber nicht aktiviert, wenn das Gelenk in einer Knochenszintigrafie mehr Aktivität aufweist (insbesondere, wenn das mit der Farbe Rot auf bunten Bildchen bewiesen werden soll). Die Aktivierung zeigt sich in einer weichen Schwellung, die zusätzlich zur harten Grundschwellung auftritt und insbesondere im Gelenkerguss eines arthrotisch veränderten Gelenkes.


Welche Kontraindikationen bestehen? Absolute Kontraindikationen sind Schwangerschaft, Stillem, blutiger Erguss, Infektionen oder Hauterkrankungen (Schuppenflechte!) oder eine geplatzte Bakerzyste. Darüber bestehen noch weitere, die jedoch abwägbar sind.
K. Kisielinski und Kollegen haben die Komplikationen nach Radiosynoviorthese untersucht: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20381398. Sie kommen zu dem Ergebnis, dass es zu Knochennekrosen und weiteren unerwünschten Nebenwirkungen kommen kann und folgern, dass die Radiosynoviorthese bei der fortgeschrittenen Kniegelenksarthrose doch nicht das Mittel der Wahl zu sein scheint.


Take home message – die Radiosynoviorthese ist eine sinnvolle Methode, aber die Indikation gehört richtig gestellt.


Sunday, July 29, 2012

Das Geheimnis von Campodimele



Ich hatte früher in den Gesundheitstipps bereits auf Campodimele hingewiesen. Nun habe ich erfahren, dass es ein Rezeptbuch mit Hintergrundinformationen gibt (Quelle: Freundin 10/2012). Die Autorin Tracey Lawson lebte ein Jahr in Campodimele und recherchierte dort. Ich bin immer skeptisch, wenn ich von Langlebigkeit höre, auch in Hunza wird nur mit Wasser gekocht. Aber in Hunza wie auch in Campodimele ist ein Körnchen Wahrheit an der Langlebigkeit. Wahrscheinlich liegt es an frischer Luft, geordnetem Tagesablauf, Bewegung und einer eher naturbelassenen, faserstoffreicheren, eher vegetabilen Ernährung, die außerdem noch auf künstliche Zusatzstoffe verzichtet. Vielleicht schauen Sie einmal in das Buch von Tracey Lawson hinein: „Das Geheimnis von Compodimele“, erschienen bei Bloomsbury in Berlin.

http://rheumatologe.blogspot.de/2012/04/gesundheitstipps-13.html

Ich habe jetzt noch nachgelegt (26.03.2013):
http://rheumatologe.blogspot.de/2013/03/campodimele-die-langlebigkeit-seiner.html

Saturday, July 28, 2012

Orthokin - gibt es Neuigkeiten?


Wenn man Orthokin+Therapie googelt, dann bekommt aktuell mit dem ersten Link folgenden Text gezeigt: „Orthokin-Therapiesystem: Weltweite klinische Studien belegen Wirksamkeit und. Sicherheit. Seit mehr als fünf Jahren wird die Orthokin-Therapie erfolgreich zur ...“

Ich bin daraufhin erneut in PubMed suchen gegangen, ob ich da etwas verpasst hätte. Aber ich habe nichts verpasst. Weltweite Studien gibt es nicht! Der jüngste Beitrag stammt aus der Zeitschrift Versicherungsmedizin (Sept. 2009): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19860173. Davor gab es im April 2008 eine niederländische Studie mit dem Titel: „Autologous interleukin-1 receptor antagonist improves function and symptoms in osteoarthritis when compared to placebo in a prospective randomized controlled trial.“ Interessanterweise sah man bei einem Patienten eine septische Arthritis (kommt in der Regel nur 1:35000 vor). Obwohl die Studie einen insgesamt positiven Tenor hat, schließt sie mit den Worten: „However, in the current study the primary efficacy objective was not met and, therefore, the use of Orthokin currently cannot yet be recommended for the treatment of OA.” D.h. Orthokin kann nicht als Therapie der Kniegelenksarthrose empfohlen werden. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17825587
Die dritte gelistete Arbeit in PubMed ist die Empfehlung der Kommission für Pharmakotherapie der DGRh (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17235614. Daraufhin wurde geklagt. Das kann man hier nachlesen: http://buskeismus-lexikon.de/325_O_387/09_-_09.02.2010_-_Orthokin_wird_nicht_empfohlen_-_Orthogen_AG_klagt „29.03.10: Urteil Die Klage auf Unterlassung, Widerruf und Feststellung der Schadensersatzpflicht wird abgewiesen. / Der Kläöger gint in Berugung [Der Kläger ging in Berufung] 7 U 55/10 und verlor. Berufungsurteil vom 01.11.2011“. Ich meine, dass es danach noch eine Klage oder Berufung gegeben hätte, konnte aber keine Informationen dazu ermitteln.

Ich bin immer wieder überrascht, wie lange es dauert, dass Schaden von Patienten abgewendet wird. Das gilt besonders für Medikamente oder Methoden, die erhebliche Nebenwirkungen verursachten.



Ergänzungen 26.09.2013
In der Zwischenzeit habe ich erfahren, dass die gerichtliche Auseinandersetzung zwischen dem Hersteller von Orthokin und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie beigelegt ist (mündliche Mitteilung). Ich konnte aber bislang nichts dazu im Internet finden. Auf der Suche wurde ich auf einen Artikel aufmerksam, den ich früher noch nicht gesehen hatte: „Fragwürdige Eigenblutbehandlung / Raus aus der Schmerzfalle / aus der Sendung vom Donnerstag, 6.12.2012 | 22.00 Uhr | SWR Fernsehen“ 
Link: http://www.swr.de/odysso/-/id=1046894/nid=1046894/did=10509288/gxyjc5/index.html 


Ergänzung 17.12.2013
Die Süddeutsche Zeitung hat heute einen interessanten Artikel zu Orthokin:

Friday, July 27, 2012

Fighting Rheumatoid Arthritis with small molecules (PKI)


I have been wondering as well which of the small molecules (PKI – protein kinase inhibitors) might be in the pipeline to emerge later a potent drugs fighting rheumatoid arthritis. I can’t be sure, what the pharmaceutical industry will decide, we have already seen some candidates being withdrawn after a good start. Tofacitinib and fostamatinib are doing better than other and I won’t dwell on these here. Here are a few lesser known candidates. But is there any new drug to be expected from these small molecules?

Ruxolitinib
Ruxolitinib is a JAK1/JAK2 inhibitor, which could be useful to treat rheumatoid arthritis. There has been a study being presented at the 2008 ACR meeting, here’s an article referring to this study. http://www.istockanalyst.com/article/viewiStockNews/articleid/2739159. Nothing new at the EULAR 2012 meeting in Berlin. Well, ruxolitinib has been approved as JAKAFI™ for treatment of patients with intermediate or high-risk myelofibrosis …
So it might well be the case that the producer decided not to follow the indication rheumatoid arthritis.


Baricitinib
Baricitinib (LY3009104, INCB28050) is a JAK1/JAK2 inhibitor. Here’s more: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/baricitinib-ly3009104-at-eular-2012-in.html  


ARRY-371797
ARRY-371797 is a p38 inhibitor. There are a couple of studies:
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Rheumatoid Arthritis
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Active Ankylosing Spondylitis
• A Study of ARRY-371797 in Patients With Osteoarthritis of the Knee
All three studies have been completed by July 2012, but nothing has been published at the EULAR 2012 meeting in Berlin. I guess the results will be presented at the ACR 2012 in Washington.


BMS-582949
BMS-582949 is a dual action p38 kinase inhibitor. There is a study of G. Schieven and colleagues, which has been published at the 2010 ACR meeting (Arthritis Rheum 2010;62 Suppl 10 :1513 DOI: 10.1002/art.29279). There has been a study, http://clinicaltrials.gov/show/NCT00605735, which has been completed, but no study result have been published (updated: January 24, 2011). So I guess, this is another dead end.


Pamapimod
R. Alten and colleagues presented a study on “Efficacy and safety of pamapimod in patients with active rheumatoid arthritis receiving stable methotrexate therapy” in April 2009. Sorry to say, but “pamapimod showed non-significant improvement in efficacy outcomes compared to placebo.” Actually, patients on pamapimod achieved poorer results than those on methotrexate. Some people already think that rheumatoid arthritis might be the wrong indication for this kind of drugs.


VX-702
About VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, not much better is to be said. N. Damjanov and colleagues of Belgrade University School of Medicine published two studies: “Efficacy, pharmacodynamics, and safety of VX-702, a novel p38 MAPK inhibitor, in rheumatoid arthritis: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical studies” and concluded: “The modest clinical efficacy plus the transient suppression of biomarkers of inflammation observed in this study suggest that p38 MAPK inhibition may not provide meaningful, sustained suppression of the chronic inflammation seen in RA.”


Maybe we’ll see some results concerning Baricitinib and ARRY-371797 at the ACR 2012 meeting in Washington. I’ll be on the lookout!

Fighting Rheumatoid Arthritis - Monoclonal Antibodies in the Pipeline


I have been wondering which monoclonal antibodies might be in the pipeline to emerge later a potent drugs fighting rheumatoid arthritis. I can’t be sure, what the pharma industry will decide, sometimes these monoclonal antibodies are abandoned for several reasons before becoming a potential drug. Here are a few candidates and also some candidates that didn’t make it..


Briakinumab (ABT-874)
Briakinumab (ABT-874) targets the interleukin-12 (IL-12) and interleukin-23 (IL-23). Briakinumab might be used to treat rheumatoid arthritis psoriasis, and other autoimmune diseases like ustekinumab.


Brodalumab
Brodalumab targets the interleukin-17 (IL-17) and is therefore much like ixekizumab, see below. I don’t know of any study.


Clazakizumab
Clazakizumab targets the interleukin-6 (IL-6). So it would be much like tocilizumab (Actemra). I don’t know of any study.


Clenoliximab
Clenoliximab targets CD4. There has been a study in 1999: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10511060. Another study is dated 2002 (Antibody‐mediated stripping of CD4 from lymphocyte cell surface in patients with rheumatoid arthritis) by T. W. Hepburn and colleagues. I think clenoliximab has been abandoned.


Fezakinumab
Fezakinumab targets IL-13 an has been designed for the treatment of inflammatory diseases, but my guess is that it’s more against asthma. Nothing at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Ixekizumab
Ixekizumab targets the interleukin-17 (IL-17) and is also known as LY2439821. It has been introduced at the ACR 2011 in Chicago: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/11/ly2439821-anti-il-17-monoclonal.html. There hasn’t been any new study at the EULAR 2012 meeting in Berlin. M. Genovese et al. showed the results already presented at the ACR 2011 meeting in Chicago.


Nerelimomab
Nerelimomab targets TNF-alpha and therefore might not be investigated further (enough TNF-alpha-inhibitors already on the market).


Olokizumab
Olokizumab is targets the interleukin-6 (IL-6). So it would be much like tocilizumab (Actemra). I haven’t seen any study at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Placulumab
Placulumab targets TNF-alpha and therefore might not be investigated further (enough TNF-alpha-inhibitors already on the market). Nothing on Placulumab at the EULAR 2012 meeting in Berlin.


Zanolimumab
Zanolimumab targets CD4 and has an expected trade name (HuMax-CD4). It should be used to treat rheumatoid arthritis, psoriasis, and more. Wikipedia: “The drug is currently undergoing Phase II trials[5].” When I looked further I’ve found a study: “Trial With HuMax-CD4 in Patients With Rheumatoid Arthritis Failing Treatment With Methotrexate and a TNF-Alpha Blocker”, which had been completed in 2005, but: “No publications provided”. So I guess, this drug also has been abandoned in the treatment of rheumatoid arthritis.


Persistant Synovitis of Rheumatoid Arthritis in Remission



There has been a study on persistence of ultrasound synovitis in patients with rheumatoid arthritis fulfilling DAS and/or ACR/EULAR remission criteria presented at the EULAR 2012 meeting in Berlin. P. Zufferey and colleagues looked at patients fulfilling remission criteria with a semi-quantitative ultrasound score using the OMERACT criteria for synovitis in rheumatoid arthritis. The abstract looks a bit complicated, but the authors defined a cut-off and found that 33% of the patients still showed signs of ultrasound synovitis, which means that a state of low activity instead of a true remission would be a better description.


[OP0275] PERSISTENCE OF ULTRASOUND SYNOVITIS IN THE PATIENTS FULLFILING THE DAS AND/OR THE NEW ACR/EULAR RA REMISSION DEFINITIONS: RESULTS OF THE SONAR SCORE APPLIED TO THE PATIENTS OF THE SCQM COHORT
P. Zufferey1, B. Möller2, L. Brulhart3, G. Tamborrini4, A. Scherer5, H.R. Ziswiler2, for the Rheumatologists of SCQM. 1Dal, CHUV, Lausanne; 2Rheumatology, Inselspital, Bern; 3Rheumatology, HUG, Geneva; 4Rheumatology, Universitat Spital; 5SCQM, Zurich, Switzerland
Conclusions: This study shows that the SONAR score applied by different examinators to RA patients is not different in those fulfilling the DAS remission and the new ACR/EULAR criteria. More than a third of all RA patients in clinical remission (either DAS or ACR/EULAR) still present signs of ultrasound synovitis suggesting that they have reached a low activity instead of a true remission state.


Aiming at remission should still be our goal in treating rheumatoid arthritis, but we should be aware that this might mean for the individual patient reaching the lowest state of disease activity possible.





FreitagsGedichte




Der Markt von Nadi


Die Haare etwas zu hoch toupiert
Die Brüste etwas zu tief gelegt
Und doch die Herzlichkeit


Ich trank kavakava
Ich sah lavalava


Die Farben in Ohren
Die Laute in Augen
Und die Düfte des Marktes




Zum Ende hin


Zum Ende hin
Sitzen wir alle
Einzeln in Autos
Gas geben
Oder bremsen
Keine Ahnung
Beides gleich
Noch bevor wir aus dem Wagen steigen
Ist es vorbei




Titanic


Das kalte, salzige Wasser
Nach der Katastrofe
In dem man noch strampelt
Für eine kurze Zeit
Zu wenig
Zum Überlegen
Zum Erkennen
Um sich hineinSinken zu lassen
In die warme Welt


Sammelsurium (128)



Spirtuelle Übungssysteme
Peter Sloterdijk sieht in Religionen spirituelle Übungssysteme in denen sich Menschen in Askese und Exerzitien selbst erzeugen. Die Gefahr ist doch, "dass der Mensch seine Evolution in die eigenen Hände nimmt." Sein Gebrauch von Begriffen wie "Trainingslager" oder "Trainerwechsel" läßt mich an den Film "Die purprnen Flüsse" mit Jean Reno denken und erschaudern, aber den Film hat sich Sloterdijk bestimmt versagt.


Syrisches Sprichwort
Der STERN zitierte einmal ein syrisches Sprichwort, an das aktuell wohl weniger gedacht wird: "Es gibt einen Ort im Magen, der nur mit Süßigkeiten gefüllt werden kann."


Passwords
Hallo, Hallo1, Hallo12, 123456, 12345, 123456789, 1234567, password, iloveyou, america, 999999999, getmoney, samantha.


Alter
Bei Frau R. tauchen im Gesicht Müdigkeit und Alter auf. Haut und Zähne sind schlecht gepflegt. Zu viel unterwegs in Sachen Medizin.


Dunkelheit
Dunkelheit die über den WinterTag hinwegStreicht, aber nicht wie "Paint it black", sondern es bleibt ein düsteres Grau zurück, das allem anhaftet und auch nicht mit fröhlichen WalzerKlängen verändert werden kann.


Thursday, July 26, 2012

Geschichten von K. - Die Wüste.


K. mußte eingeschlafen sein oder wähnte sich in einem Traum, jedenfalls brauchte es einen Moment oder zwei, bis er merkte, daß er auf einem Dromedar durch die Wüste ritt. Nein, es war kein Feisal oder Achmed oder sonst ein Führer bei ihm, kein Berber, der die Zeichen der Wüste zu lesen vermochte. Das Dromedar schritt langsam über die SandDünen, die von flachen steinigen Hügeln abgewechselt wurden. Hoch stand bereits die Sonne und K. wußte nicht, wohin er vor der Sonne fliehen sollte. Er hüllte sich mehr in seine Dschellaba ein, um ein wenig Schutz zu finden. Und auch, um nicht zu verdursten, denn Wasser oder auch nur einen Behälter dafür suchte er vergeblich. Nur der Sattel war auf das Dromedar geschnallt und das ZaumZeug. In einer SattelTasche war ein Behältnis mit einem DattelKern. Er steckte ihn sorgsam zurück.


Nach etwas Schlaf und weiterem Schaukeln wie auf hoher See wachte er erneut auf, eher schreckte er hoch, denn das Dromedar hatte angehalten. In einer Senke fanden sich einige DornenBüsche, die es verspeiste.


Wieder nach einer Weile, als K. durch den veränderter Rhythmus aus seinem DämmerSchlaf erwachte, hielt das Dromedar erneut an. Sie waren zu einer Oase gekommen. Viel war es nicht, was K. zu sehen bekam. Eine alte Mauer neben einem halbversandeten Brunnen, einige DattelPalmen, ein kleines Loch und einen DattelKern auf einem Stück rotem Samt.


K. schlöpfte Wasser für sich und das Dromedar. Dann holte er den DatterKern aus der SattelTasche und vergrub ihn, nachdem er ihn gewässert hatte. Den anderen DattelKern steckte er in das Behältnis. Darin schien der Sinn zu liegen. Vor einer einer Oase zur anderen einen DattelKern zu bringen. Das war der Sinn seines Daseins.


Nach der kurzen Zeit eines orangeroten SchauSpiels am Himmel, wurde alles in ein violettes Licht getaucht -: Zeit, dem Dromedar den Sattel abzuschnallen und ein Lager zu bereiten. Schon senkte sich die Schwärze der Nacht und K. schlief bald ein.


Noch vor dem ersten Licht weckte ihn die Unruhe des Dromedars. K. legte ihm den Sattel auf. Er trank noch Wasser und aß einige Datteln.


Der Tag zog sich hin wie der voherige. K. hüllte sich ein und das Schweigen und die EinÖde umhüllte Dromedar und Reiter. Manchmal gelüstete es K., über die EinÖde zu blicken, zu erfahren, wohin es geht. Aber auch eine Fata Morgana war nicht zu entdecken.


Eines anderen Tages versuchte K. die Augen den ganzen Tag nicht zu schließen und schaffte es auch fast. Nicht war die Richtung herauszufinden, immer nur kurze Strecken, aber es ging auch nicht im Kreis umher. Dann aber fielen ihm die Augen zu, kurz bevor das Dromedar zur nächsten Oase fand.


Oase glich Oase. Es waren nur geringe Unterschiede festzustellen. Eins hatten alle gemein, sie waren unbewohnt wie die Wüste um sie herum.


Weiter trug er DattelKern um DattelKern. Vergrub DattelKern um DattelKern. Wässerte DattelKern um DattelKern.


In einer größeren Oase fand er neben dem DattelKern auf Samt noch ein Tablett mit Brot und ZiegenKäse. Er sollte so in jeder größeren Oase bewirtet werden, obwohl ihm nie ein Wirt oder Gärtner der Oase begegnete.


Die Phasen des Mondes kamen und gingen. K. nahm sie wahr und ritzte mit dem FingerNagel die Zeit in seinen Sattel. Und aus den Ritzungen wurden Muster, die ihm nichts mehr sagten.


Manchmal verschwendete K. Gedanken an eine Kasbah, die nie auftauchte. Als er einen Schuh verlor, fand er einen neuen. Als er sein KopfTuch verlor, hing neben dem Brunnen eines in der gleichen Qualität. Wozu würde er eine Kasbah brauchen. Er würde nicht sähen und er würde nicht ernten. Seine Sorge galt nur der WeiterGabe der DattelKerne.


Würde er einmal wieder eine der Oasen besuchen, in denen er zuvor gewesen war? Oder sollte diese Wüste für ihn endlos sein? K. versuchte sich eine Weile in diesen Gedanken.


SandStürme sah er nur von Ferne. Auch ließ das Dromedar sich nicht in der Richtung beeinflussen. Aber immer fand es die nächste Oase.


Einmal wollte K. nicht weiter. Da fanden sich keine weiteren Datteln am nächsten Tag. und am Tag darauf versiegte der Brunnen. Nie würde er sich wieder auf solch ein törichtes Handeln einlassen.


Mit den Jahren ernannte sich K. zum Wesir des DattelKerns und lachte. Er ritt am Tage, pflanzte in der Dämmerung und schlief in der Nacht. Welch glückliches Dasein dem Gesegneten!






Geschichten von K. - Die Treppe.


K. fand sich auf einer Treppe wieder. Es war eine Treppe, die immer ein StockWerk höher ging in vier Abschnitten, die ein Quadrat bildeten. In der Mitte war leerer Raum, der den Blick nach oben und unten ermöglichte, aber es war nach wenigen StockWerken schon nichts mehr zu sehen. Und auch die Einteilung in StockWerke war irgendwie willkürlich, denn nirgendwo hatte K. eine Tür entdeckt, die ein StockWerk signalisieren würde, die irgendwo hinführen würde oder sogar eine StockWerksBezeichnung tragen würde; trotzdem sah K. im Aufsteigen eines Quadrates jeweils ein StockWerk, möglicherweise auch wegen der Drehung um 360°. Vielleicht würde sich höher oder tiefer doch eine Tür finden.


Das TreppenGeländer was aus schwarz lackierten EisenStangen gearbeitet. Die TreppenStufen und –Absätze waren aus Beton gegossen. Die Wände hingegen waren aus BackSteinen gemauert und wiesen Unregelmäßigkeiten auf. Von der unverputzten Decke hingen auf jedem ViertelAbsatz nackte GlühBirnen, wovon aber keine ausgebrannt war. Trotzdem war das Licht trügerisch und auf den Stufen waren vielen Schatten zu sehen.


K. war es völlig unklar, wohin die Treppe führte. Sie schien aus dem Nirgendwo zu kommen und ins ferne Ungewiß zu führen. Er beschloß, die Treppe aufwärts zu gehen, wahrscheinlich, um aus dem Dunkel in´s Licht zu gelangen. Er hörte einige Zeit auf das Geräusch seiner Füße, wie sie im groben Staub auf dem Beton kratzten, dann auf das Keuchen seines Atems. Dann hörte er in die Stille, als er sich auf einem Absatz ausruhte. Dann aber bemerkte er, wie jemand von oben kam. Allein die TatSache, daß er nicht allein auf der Treppe war, erfüllte ihn mit Freude.


Es kam ihm der Kellner eines Restaurants entgegen, das er in der AltStadt häufig frequentiert hatte. Ein italienisches Restaurant, „Da Giovanni“, in dem der Besitzer an der Kasse saß und K. immer von dem Kellner mit dem italienschen Akzent bedient wurde, auf dessen Namen er sich nicht besinnen konnte. Aber da er immer ein gutes TrinkGeld gegeben hatte, hoffte er, daß sich dieser erinnern würde. Aber der Kellner blickte durch ihn hindurch und seine Lippen blieben verschlossen. Dies änderte sich auch nicht, als K. ihm nachlief und in zuerst anredete und dann anbrüllte. Er stellte sich ihm in den Weg, aber der Kellner ging um ihn herum, eine Berührung vermeidend. Da ließ K. ab von ihm und ging enttäuscht weiter die Treppe hinauf.


Er traf noch mehr Leute auf der Treppe. Immer wieder nach einigen StockWerken kam ihm jemand entgegen. Die Abstände waren nicht vorauszuberechnen und es kam auch niemand, wenn er sich seinerseits nicht die Treppe hoch bemühte. Es kamen Freunde und weniger geläufige Bekannte. Es kam die BankAngestellte, die im letzten Sommer dieses lustige gelb-schwarz-gestreifte Kleid getragen hatte, eben in diesem Kleid. Er begnete Hans-Peter, den er seit der StudienZeit nicht mehr gesehen hatte und der sich überhaupt nicht verändert hatte. K. erkannte auch Personen, die er nur einmal in einer StraßenBahn betrachtet hatte, wieder, als sie sich an ihm vorbeiBewegten.


Und das war ihm auch klar -: er überholte niemanden und niemand überholte ihn. Diejenigen, die er kannte, konnten ihm nicht antworten oder seinen Weg teilen. Also mußte er einen Unbekannten finden, der ihm antworten konnte oder sein WegGefährte bzw. seine WegGefährtin werden konnte. Mehrfach hatte K. versucht, die Treppe hinunter zu gehen, aber da kamen ihm nur diejenigen seiner Bekannten entgegen, die er zuvor bereits getroffen hatte, nur in umgekehrter ReihenFolge. Also mußte weiter hinauf. Zwischendurch rief er hinauf, aber er bekam keine Antwort.


Dann allerdings änderte sich etwas. K. fand ein HinweisSchild, das kaum zu entziffern war, ein verblichenes PappSchild, auf dem aber noch zu lesen war: „Restauration – nach oben“. K. fühlte plötzlich den Hunger, den er zuvor unwissentlich unterdrückt hatte. Er stieg StockWerk um StockWerk höher, ohne daß der Hinweis wiederholt wurde. Auch blieben jetzt die Begegnungen aus. Schließlich aber fand er die Restauration. Es handelte sich um eine Nische, die auch aus BackSteinen bestand und nur zwei Steine tief in BrustHöhe maß. Dort war wieder ein PappSchild, diesmal von jüngerem Datum, mit der Aufschrift „Restauration“. Daneben lagen einige Brote mit Belag und Wasser konnte aus einer MetallSchale, die in der Nische befestigt war, mit einem Becher, der angekettet war, geschöpft werden. Der Hunger ließ ihn die Speisen in Giovannis Restaurant vergessen. Aber er nahm sich Zeit für sein erstes Essen auf der Treppe.


Schließlich, es mochten Tage vergangen sein, traf er jemanden, den er noch nie gesehen hatte. Dieser stellte sich vor mit dem Namen Albert. Er wußte nicht zu sagen, wie lange er nun auf der Treppe war, allem Anschein nach jedoch wesentlich kürzer als K., der sich schon als Wissender empfand. Albert hatte sich ebenso wie K. plötzlich auf der Treppe wiederGefunden. Er war allerdings noch kaum weitergegangen, ein wenig aus Faulheit, wie er zugab, denn er war sehr korpulent. K. unterdrückte seine Müdigkeit in dem Gespräch, denn er war in den letzten Stunden ein gutes Stück treppauf gelaufen. Albert hatte sonst noch keine Begegnung gehabt. K. berichtete ihm, daß er laufend Bekannte und Freunde träfe, die sich aber nicht mit ihm unterhalten konnten. K. weckte das Interesse von Albert, der nun sofort losstürmte und nicht auf K. warten wollte. Nach ein oder zwei Minuten waren weder sein Keuchen noch seine Schritte mehr zu hören. K. hatte ihm noch einige Male hinterherGerufen, aber Albert hatte sich nicht mehr gemeldet.


Nachdem sich K. eine Weile ausgeruht hatte, ging er weiter treppauf. Es mochte eine halbe Stunde vergangen sein, da kam ihm Albert entgegen, aber er sah nun durch ihn hindurch. K. erkannte, daß er jetzt ein Bekannter war und ihn nicht sehen konnte. Wenn er nochmals jemanden träfe, so dürfte er sich unter keinen Umständen von ihm trennen.






Geschichten von K. - Die Ebene.


Eines Tages fand K. sich in einer BlockHütte wieder. Er lag in einem rohgezimmerten Bett. Wie er dorthin gekommen war, wußte er nicht. Im Inneren des kleinen Hauses, mehr eine Kate von Ausmaß und Ausstattung, waren außer dem Bett nur noch ein Tisch, ein Stuhl, ein Haken mit Bügel an der HolzWand, ein Krug mit Wasser, Seife und HandTuch sowie ein HolzEimer zu sehen. Seine Kleidung lag wohlgeordnet auf dem Stuhl. Er wusch sich, zog sich an und trat vor das Haus. K. blickte auf eine Ebene ohne Anfang oder Ende, jedenfalls waren keine Begrenzungen wie etwa Berge zu sehen. Die Ebene erschien ihm trostlos, öde, dunkelgrau, feucht; aber er konnte auch keine WasserLäufe entdecken. Er schaute zum wolkenlosen Himmel auf, von wo die Sonne brannte, obwohl es erst kurz nach SonnenAufgang war. Er sah weder Bäume noch Vögel; kein Tier im Sand. Nicht einmal einen GrasHalm; kein angeschwemmtes Gut. Trostlos.


Vor der Tür hing ein RuckSack und daneben eine Tafel mit Anweisungen; diese warten mit gelber und roter ÖlFarbe in FrakturSchrift auf die schwarze Tafel gepinselt worden. K. wunderte sich zunächst über die Kalligrafie, dann aber umso mehr über den Inhalt des Textes. Er sollte sich den RuckSack nehmen und Hammer und Nägel griffbereit halten. Sein TageWerk bestand demnach darin, HolzKlötzchen zu suchen, die ihm den Weg weisen sollten, und in jedes sollte er einen Nagel einschlagen.


K. nahm den RuckSack, der außer dem Hammer und Nägeln noch seine Verpflegung und Wasser enthielt. Er steckte den Hammer in eine Halterung an seinem Gürtel, ähnlich wie es ZimmerLeute tun. Die Nägel verstaute er in seiner JackenTasche. Er blickte auf den dunklen, feuchten Sand vor ihm. Es waren WellenMuster zu erkennen, aber keine Priele, wie er sie vom WattenMeer her kannte.


Da erblickte er das erste HolzKlötzchen. In seinen Stiefeln ging K. über den Sand zu dem Klötzchen. Er hinterließ eine Spur. Und wirklich -: das Klötzchen wies ihm den Weg. Er schlug einen Nagel hinein, wie er es hernach noch viele Male tun sollte. Dann ging er weiter. Manchmal warf er einen Blick zurück auf seine Spur. Die HolzHütte war längst seinem BlickKreis entschwunden. Er aber vertraute den Anweisungen. Mittags schien die Stille um ihn herum noch tiefer und unergründlicher als zuvor zu sein. K. rastete. Er aß und trank, ohne daß er über die Art Speise näher nachdachte. K. gab sich ausschließlich dem Gefühl der Sättigung hin.


Am NachMittag kam es hin und wieder vor, daß K. seine früheren Spuren kreuzte. Jedesmal war es ein Erlebnis, wie die WellenMuster von seinen Spuren unterbrochen worden waren. Jedesmal bedeutete es ein HeimKommen für ihn. Der K., der zuvor dort entlang geschritten war, schien ihm eine Botschaft übermitteln zu wollen. Vielleicht war aber auch die Spur im Sand nur als Gruß gedacht, als Aufmunterung. K. lachte kurz auf. Er ging weiter und weiter, schlug Nagel um Nagel in die HolzKlözchen. Mit den letzten SonnenStrahlen erblickte er auch die HolzHütte, die sich nun schon zu seinem ZuHause gewandelt hatte. Und als er seine Hütte sah, lagen auch keine HolzKlötzchen mehr auf seinem Weg; auch die Nägel waren alle aufgebraucht.


K. hängte den RuckSack mit dem Hammer neben die Tafel und betrat die Hütte. Auf dem Tisch standen nun ein warmes Essen und eine PetroleumLampe. Er wusch sich den Schweiß aus dem Gesicht und setzte sich zu Tisch. Das TageWerk hatte ihn trotz seines MundVorrates hungrig gemacht. Er aß alles auf, was ihm auf so sonderbare Weise aufgetragen worden war.


Die Nacht fiel schnell in der Ebene und ringsherum waren keine Lichter zu sehen. Während der Tag in fast bedrückender Stille vorübergegangen war, heulte nun der Wind. Wolken waren aufgezogen und es regnete. Der gelbe, flachernde LichtSchein der blakenden Lampe durch die Tür wurde vom Nebel zurückgeworfen. Aber K. konnte das Fließen von Wasser und das Schlagen von Wellen hören. Er wußte nun, wie wichtig es war, abends die sichere Zuflucht der BlockHütte zu erreichen. Niemand hatte ihn darauf hingewiesen, aber es war auch niemand da. Oder doch? Außer seinen eigenen Spuren waren keine Spuren um die Hütte herum; soviel hatte er schon bemerkt.


Am nächsten Morgen wurde er wieder von den ersten Strahlen der Sonne geweckt. Auch am zweiten Tag war der Himmel wolkenlos. Die Ebene lag wieder feucht, dunkel und trostlos vor ihm. Das Wasser hatte seine WellenMuster hinterlassen und K.s Spuren vom Vortag gelöscht. K. schloß die Tür, nahm den RuckSack vom Haken, steckte den Hammer in die Schlaufe und die Nägel in die Tasche, und zog los, HolzKlötzchen mit Nägeln zu versehen.


So verging Tag um Tag. K. bemerkte, wie er jeden Tag neue Muster seiner Spuren über die Ebene verteilte. Manchmal lief er parallel zu den WellenMustern, dann wieder kreuzte er sie in verschiedenen Winkeln. Aber er hatte nur eine ungenaue Vorstellung, welche Muster er in den Sand schrieb. Und wozu? Für wen? Und warum die Nägel in die HolzKlötzchen treiben? Anstatt aber sein TageWerk zu versäumen, stellte er sämtliche Überlegungen hinten an. Er hoffte, daß sich alle Fragen klären würden.


Nach einigen Tagen kam K. an ein HolzKlötzchen, in dem schon ein Nagel steckte. Dies verwunderte ihn mehr als die TatSache, daß die HolzKöltzchen jeden Tag an einer anderen Stelle lagen. Es war wie ein Fehler im Plan GOttes. Würden sich nun die Muster wiederholen? Erregt ging er zum nächsten und zum nächsten ...






Strontium ranelate in Knee Osteoarthritis at the EULAR 2012



Strontium ranelate in knee osteoarthritis has also been advocated at the EULAR 2012 in Berlin. It has been the Cooper/ Reginster study that had been discussed at the IOF-ECCEO12 Congress at Bordeaux earlier this year (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22148897). In April this year I've received a Red Hand Letter concerning strontium ranelate (Link to the German text: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/2012/rhb-protelos.html). EMEA and the German Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte had Servier to inform all physicians in Germany about new risks concerning strontium ranelate. There is a contraindication for patients with acute venous thrombembolism, phlebothrombosis, or pulmonary embolism. Also immobilized patients aren't allowed to take strontium ranelate. Reason for this information is a study that has been published in France. More about risks at: http://www.netdoctor.co.uk/seniors-health/medicines/protelos.html.

C. Cooper and colleagues looked at efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis. The text on “objectives” doesn’t give a clue to an endpoint of the study. In “results” we are given characteristics in mean values of the patients that were assigned to the study in 113 centres. No result whatsoever! In “conclusions” we are given wishful thinking instead of conclusions drawn from results.

[AB0962] EFFICACY AND SAFETY OF STRONTIUM RANELATE IN THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED INTERNATIONAL TRIAL
C. Cooper1, R. Chapurlat2, C. Christiansen3, H. Genant4, N. Bellamy5, W. Bensen6, F. Navarro7, J. Badurski8, E. Nasonov9, X. Chevalier10, P. Sambrook11, T. Spector12, J.-Y. Reginster13. 1MRC Lifecourse Epidemiology Unit, Southampton General Hospital, Southampton, United Kingdom; 2INSERM UMR 1033 and Université de Lyon, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France; 3CCBR Ballerup, Ballerup, Denmark; 4Radiology, Medicine and Orthopaedic Surgery University of California San Francisco, and Synarc, San Francisco, United States; 5University of Queensland, Royal Brisbane and Women's Hospital, Herston, Queensland, Australia; 6McMaster University Hamilton, Ontario, Canada; 7H. Clinico Virgen de la Macarena Servicio de Reumatologia, Sevilla, Spain; 8Centre of Osteoporosis and Osteo– articular Diseases, Bialystock, Poland; 9State Institute of Rheumatology, the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation; 10Hôpital Henri Mondor, Créteil, France; 11Royal North Shore Hospital, St. Leonards NSW, Australia; 12Kings College London, St Thomas' Campus, London, United Kingdom; 13University of Liège, Liège, Belgium
Conclusions: This large randomised placebo-controlled study will establish the long-term efficacyof SrRan on structure and symptoms in patients with knee osteoarthritis.


Strontium ranelate isn’t a goal getter in osteoporosis therapy. It has a very low persistence in patients, link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22541835. I don’t think that strontium ranelate will be a goal getter as a drug against knee osteoarthritis. I think Servier is desperately seeking a new indication to sell strontium ranelate.

Addition at 20. February 2013:
There's an editorial in this month's isssue of the Annals of the Rheumatic Diseases (Ann Rheum Dis 2013;72:157-161 doi:10.1136/annrheumdis-2012-202453) by  Floris PJG Lafeber and Jacob M va Laar: "Strontium ranelate: ready for clinical use as a disease-modifying osteoarthritis drug?" In this editorial they also discussed cindunistat and statins, but had to conclude: "Clearly, none of the three drugs presented is ready for use as a DMOAD [Disease Modyfying Osteoarthritis Drug] in clinical practice." 

Another addendum 10.05.2013:
Strontium ranelate (Protelos®; Osseor®) ist in the discussion at the EMA. 2011 a French study showed 199 severe adverse events, 52% cardiovascular events [4.Jonville-Bera AP, et al: Presse Med. 2011: 40(10): e453-e462. http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2011.07.010 as cited by Medscape Germany]. 2012 the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) added deep vein thrombosis and pulmonary embolism as contraindications. As there are more safety issues, EMA might further restrict the use of strontium ranelate.
Considering this, one would be well advised not to use strontium ranelate off-label, which would be prescribing the drug in osteoarthritis patients.

Sammelsurium (127)



Osama
Neue Theorie zu Osama bin Laden: er hat unter dem Namen Shlomo Meir eine neue Niere im Mount Sinai Hospital bekommen. (Vor seinem Ableben theoretisiert!)

Der ZitronenDoktor
Der Arzt, der frischen ZitronenSaft in die BauchHöhle einer Patientin träufeln ließ, hat das Wegberger Krankenhaus für 26.000 € verkauft. Hätten wir gut gebrauchen können. Wieder einmal gepennt.

SPD
Vielleicht der SPD doch einmal auf die Füße treten bzw. ganz anders vielleicht auf die Sprünge helfen -: Erneuerung! Meinungen vertreten, nicht Meinungen aus MeinungsUmfragen, auch wenn das zunächst aneckt. Die Grünen waren mit ihren Meinungen auch erst Exoten und sind nun Mainstream.

MilitärDekan
Da meldet sich der MilitärDekan zu Wort mit einem offenen Brief an Frau Käßmann, denn auch er möchte einmal im RampenLicht stehen. "Ist es unchristlich, sich selbst und seine Kameraden zu verteidigen?" Aber darum geht es überhaupt nicht, sondern darum, dass wir am Hindukush nichts zu suchen haben (ich wollte schon schreiben, nichts verloren haben, doch das schon, wir verlieren gewaltig). "Man muss auch denen helfen, die das [Mandat in Afghanistan] in die Tat umsetzen müssen." Aber klaro, das ist nämlich die Aufgabe des MilitärDekans und nicht, offene Briefe an Frau Käßmann zu schicken.



Sirukumab at the EULAR 2012



Sirukumab (formerly known as CNTO 136) is a human MAB that binds to the cytokine IL-6, designed for the treatment of rheumatoid arthritis. So sirukumab will be competiting with tocilizumab. Several studies have been presented at the 2012 EULAR meeting in Berlin. Actually there have been three abstracts to one study and another study using serum samples of the mentioned phase 2 study.


B. Hsu and colleagues presented a phase 2 study with proof of concept part and a dose ranging part to determine efficacious and safe sirukumab dose regimens. It doesn´t surprise that "sirukumab in combination with MTX, improved physical function as well as reduced multiple other signs and symptoms of RA." As tocilizumab marketing is stressing the point of monotherapy, this study on sirukumab comes in combination with methotrexate.


[FRI0181] SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IMPROVES PHYSICAL FUNCTION IN PATIENTS WITH ACTIVE RA DESPITE METHOTREXATE THERAPY: RESULTS FROM A 2-PART, PROOF-OF-CONCEPT, DOSE-RANGING, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY
B. Hsu1, C.-F. Chiou1, S. Sheng1, J. Smolen2, M. Weinblatt3. 1Janssen R&D, Spring House, PA, United States; 2Medical U of Vienna and Hietzing Hospital, Vienna, Austria; 3Brigham & Women's Hosp, Boston, MA, United States
Conclusions: In this Phase 2 study of patients with active RA despite MTX therapy, sirukumab in combination with MTX, improved physical function as well as reduced multiple other signs and symptoms of RA.


B. Hsu and colleagues show further details of the phase 2 study in another abstract. The new provisional 2011 ACR/EULAR rheumatoid arthritis (RA) remission criteria were used to assess remission rates. The highest remission rates were achieved in the 100 mgs sirukumab SC group.


[OP0025] RESULTS FROM A MULTICENTER, INTERNATIONAL, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY OF SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
B. Hsu1, S. Sheng1, M.E. Weinblatt2, J.S. Smolen3. 1Janssen Research & Development, LLC, Spring House, PA; 2Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, United States; 3Medical University of Vienna and Hietzing Hospital, Vienna, Austria
Conclusions: Higher remission rates according to both the 2011 ACR/EULAR and the DAS28 (CRP) criteria were achieved with sirukumab at SC dose regimens ranging from 25-100 mg q2w-q4w compared with placebo. After placebo crossover to sirukumab, all groups achieved increasing remission rates over time with continued sirukumab treatment. The highest sirukumab dose regimen (100 mg q2w) achieved the highest remission rates. The 2011 ACR/EULAR criteria were more stringent than the DAS28 (CRP) criteria; and the Boolean-based definition was more stringent than the SDAI-based definition.


It feels like Hollywood comes to EULAR - here´s part three of the story. B. Hsu and colleagues on efficacy and safety of SC sirukumab. " Thru wk38, AEs occurred more often w/ SRM than PBO (81 vs 67%), including minor infections/infestations (31 vs 13%), GI disorders (19 vs 10%), & injection site reactions (16 vs 3%). Leukopenia (19, 13% [1 NCI Gr 3]), neutropenia (5, 3% [3 Gr 3]), thrombocytopenia (3, 2% [1 Gr 3, 1 Gr 4]), & lymphopenia (2, 1%, [1 Gr 3, 1 Gr 4]) were reported w/ SRM." We have to see later in real life as for leukopenia and neutropenia. See my blog for these in patients treted with tocilizumab: LINK " SRM was efficacious & generally well tolerated." Look for the whole conclusion below:


[THU0100] RESULTS FROM A 2-PART, PROOF-OF-CONCEPT, DOSE-RANGING, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY OF SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
B. Hsu1, S. Sheng1, J.S. Smolen2, M.E. Weinblatt3. 1Janssen R&D, Spring House, PA, United States; 2Med U Vienna & Hietzing Hosp, Vienna, Austria; 3Brigham & Women's Hosp, Boston, MA, United States
Conclusions: SRM was efficacious & generally well tolerated. SRM PK were linear over SC regimens ranging from 25 to 100mg.


G. Toedter and colleagues looked at hepcidin levels and markers of anemia in patients of the phase 2 study on sirukumab. They concluded that sirukumab might be effective in reversing inlammation related anemia, but so do other drugs and tocilizumab.


[THU0105] EFFECT OF SIRUKUMAB ON HEPCIDIN LEVELS AND MARKERS OF ANEMIA: RESULTS OF A PHASE 2B TRIAL IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
G. Toedter, S. Sague, X. Wu, M. Curran, B. Hsu. Janssen Research & Development, LLC, Spring House, PA, United States
Conclusions: Sirukumab was effective in reducing serum concentrations of hepcidin through week 12 of treatment. Serum hemoglobin levels in anemic patients increased significantly following sirukumab treatment, with half of the patients normalizing hemoglobin levels. This indicates that in addition to demonstrating efficacy, treatment of RA patients with sirukumab may be effective in reversing inflammation-related anemia.


Is there a market for sirukumab. Of course, but it´s largely a me too part of the market, if tocilizumab will be out on the market with SC preparation. Janssen would need to establish a SC sirukumab without the need of methotrexate to compete.




Wednesday, July 25, 2012

VX-509 and EULAR 2012


There hasn’t been much on VX-509, a JAK 3 directed small molecule. Joel Kremer just told us that VX-509 is in study phase 2. Roy Fleischmann presented a study at the ACR 2011 in Chicago: “Dose Ranging Study of VX-509, An Oral Selective JAK3 Inhibitor, As Monotherapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (RA)” (late breaking poster No.3, link: https://acr.confex.com/acr/2011/webprogram/Paper24549.html). Nothing new on this study at the EULAR meeting in Berlin.


[SP0169] JAK INHIBITION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
J. Kremer. Albany Medical College and The Center for Rheumato, Albany, United States
JAK inhibitors are small molecules with short half lives which can be administered orally in BID (CP-690,550; half life of 3 hrs) or QD dosing (INCBO28050; half life of 6 hrs). CP-690,550 has completed several phase III trials including use as: monotherapy; use with background DMARDs; and structure. INCBO18424, INCBO28050 and VX-509 are presently in Phase II.


The second study comes from I.M. Catlett and colleagues. They looked at biomarkes assessment of VX-509. They found that VX-509 reversibly inhibits JAK 3. So the drug warrants further clinical assessment, which is under way.


[THU0141] BIOMARKER ASSESSMENT OF VX-509, AN INVESTIGATIONAL SELECTIVE JAK3 INHIBITOR, IN HEALTHY VOLUNTEERS
I.M. Catlett, X. Luo, M.S. Penney, M.E. Pray, G. Spencer-Green, M. Botfield, T. Hoock. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, United States
Conclusions: The PK/PD correlations of the experimental biomarkers demonstrated that VX-509 is a selective, reversible inhibitor of JAK3 signaling in humans. VX-509 warrants further clinical investigation in patients with chronic, immune-mediated inflammatory disorders, including rheumatoid arthritis.

So we have to wait for news on VX-509 until the ACR meeting 2012 in Washington.


Sammelsurium (126)



After Shave
Während sonst das After Shave des Anästhesisten eine Brücke zwischen die Gebäude schlägt, hatte heute die frostige Luft zwischen KrankenHaus und WohnBereich/Verwaltung den Geruch von After Shave geschluckt und gab ihn nicht wieder frei.

Etwas Habermas
Aus Sprache als normative Grundlage und sozialer Interaktion folgt Twitter. Aus Herrschaftsfreiheit und Chancengleichheit folgt ebenfalls Twitter. Ist Jürgen Habermas Mitbegründer von Twitter?

Vorfolgung usw.
Ich dachte kaum mehr an das glattRasierte Gesicht, das mich monatelang zu verfolgen schien. Ich war damals in Berlin zu Besuch gewesen und hatte in der MotzStraße zu tun. Wie immer ging an dem Platz vorbei, wo Georg von Rauch erschossen worden war, ja eigentlich hingerichtet worden war, obwohl dies eine falsche Annahme ist, denn wir haben ja keine TodesStrafe. Immerhin gingen mir solche Gedanken durch den Kopf. Ich dachte an die Ungerechtigkeit dieses Daseins. Wie z.B. Ian MacLeod erschossen worden war. Und in diesen Gedanken sah ich dieses Gesicht ganz kurz. So kurz übrigens weie einen der RAF, dem ich im RoteHandLaden über den Weg gelaufen bin. Das Unschuldige im Gesicht eines Schuldigen, nicht eines StaatsDieners sondern eines GeheimDienstlers ging mir nicht aus dem Sinn. Nun aber ist es so durchSichtig geworden wie ein Druck auf regenNassem Papier, einem Bild, das du im Regen verloren hast und später wiederFindest. Du würdest nicht einmal dich selbst wiederErkennen. Bei so einem Regen geht man feiWillig in die Bibliothek. Mein schönster Tag in der Bibliothek war, als mir ein DadaBuch in den LeseSaal gebracht wurde (FernLeihe) und es so lustig war, dass ich lauthals lachen mußte. Der JuraStudent am NebenTisch schaute mich an: "In was für einer Welt leben wir eigentlich?"

PS. Es handelte sich um den Text "Tran 27" von Kurt Schwitters. 
Kurt Merz Schwitters: Elementar. Die Blume Annas. Die neue Anna Blume. Berlin: Verlag Der Sturm 1922.

NKG2A / NNC141-0100 at the EULAR 2012




NNC141-0100 is a humanized anti-human NKG2A monoclonal antibody that blocks interaction between CD94/NKG2A. If you are look for the study " Safety and Tolerability of NNC0141-0000-0100 in Subjects With Rheumatoid Arthritis", I must disappoint you as this phase 1 study is still recruiting and my guess is that some data will be presented at the ACR meeting 2012 in Washington. At the EULAR meeting 2012 in Berlin we were shown in vitro studies.

I will show you the conclusions, but it comes to the point that CD94/NKG2A is expressed at sites of inflammation in rheumatoid arthritis and is targeted by NNC141-0100.

Let´s go into detail. V. Pascal and colleagues looked into the binding specificity of NNC141-0100 to CD94/NKG2A receptors in peripheral blood, synovial fluid and/or synovial tissue from RA patients and healthy donors; and more, but here I won´t get into detail. The authors come to the conclusion that NNC141-0100 may promote the elimination of activated pro-inflammatory cells and suppress inflammation in rheumatoid arthritis patients.

[AB0071] CHARACTERIZATION OF NNC141-0100, A THERAPEUTIC ANTIBODY TARGETING INHIBITORY CD94/NKG2A RECEPTORS EXPRESSED IN INFLAMED JOINTS OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS
V. Pascal1, Y. Sundström2, A. Fasth2, V. Malmström2, L. Berg2, P.H. Kvist3, P. Spee1, E.D. Galsgaard3. 1Department of Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk A/S, Maaloev, Denmark; 2Department of Medicine, Unit of Rheumatology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; 3Department of Histology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk A/S, Maaloev, Denmark
Conclusions: These data demonstrate that CD94/NKG2A and its ligand HLA-E are expressed at sites of inflammation in RA. NNC141-0100 specifically binds to CD94/NKG2A+ NK cells accumulating in inflamed joints of RA patients, thus treatment with NNC141-0100 may promote the elimination of activated pro-inflammatory cells and suppress inflammation in RA patients. NNC141-0100 is currently being developed for the treatment of RA.

The study of N. Nielsen and colleagues show that natural killer cells may play a role in the elimination of fibroblast-like synoviocytes and may be blocked via CD94/NKG2A with NNC141-0100.

[FRI0020] BLOCKING THE INHIBITORY CD94/NKG2A NK CELL RECEPTOR WITH A NOVEL ANTI-NKG2A MAB ENHANCES THE SUSCEPTIBILITY OF RHEUMATOID ARTHRITIS FIBROBLAST-LIKE SYNOVIOCYTES (FLS) TO NK CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
N. Nielsen1, E.D. Galsgaard2, D. Ahern3, M. Andersen1, P. Spee1, M. Feldmann3, F. Brennan3, K. Söderström1. 1Department of Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit; 2Department of Histology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk, Maaloev, Denmark; 3Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, London, United Kingdom
Conclusions: This study is the first to suggest that NK cells may play a role in the elimination of FLS, a process that is enhanced upon blocking the ability of HLA-E to engage the inhibitory CD94/NKG2A NK cell receptor. Exploitation of the cytotoxic potential of NK cells by blocking CD94/NKG2A with the novel humanized anti-NKG2A mAb NNC141-0100 may thus yield an opportunity for therapeutic treatment of chronic inflammation. NNC141-0100 is currently being tested in a phase I clinical trial for rheumatoid arthritis.


K. Söderström and colleagues could show that NNC141-0100 "leads to suppression of osteoclast formation and subsequent bone erosion, as well as a reduction in IL-6 levels in vitro."

[OP0142] MASKING CD94/NKG2A USING A NOVEL THERAPEUTIC MAB RESULTS IN SIGNIFICANT SUPPRESSION OF IL-6 LEVELS AND REDUCED OSTEOCLAST FORMATION IN RHEUMATOID ARTHRITIS EX VIVO CULTURES
K. Söderström1, Y. Sundström2, L. Berg2, D. Schepis2, E.D. Galsgaard3, L. Klareskog2, N. Wagtmann1. 1Department of Translational Immunology, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark; 2Department of Medicine, Unit of Rheumatology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; 3Department of Histology, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark
Conclusions: This study shows that blocking CD94/NKG2A with anti-NKG2A mAb NNC141-0100 that is currently being developed for the treatment of RA, leads to suppression of osteoclast formation and subsequent bone erosion, as well as a reduction in IL-6 levels in vitro. Based on these findings, we propose that anti-NKG2A therapy may have a beneficial effect in vivo in RA patients.

L. Alifrangis and colleagues looked at affinity and potency of NNC141-0100 and it´s implications for dosing in the first-in-man trial in rheumatoid arthritis, which looks good to get started.

[THU0110] AFFINITY AND POTENCY OF THE ANTI-NKG2A MAB NNC141-0100: IMPLICATIONS FOR MABEL AND DOSING IN THE FIRST-IN-MAN TRIAL IN RHEUMATOID ARTHRITIS
L. Alifrangis1, P. André2, V. Pascal3, E. Bonnet2, L. Radzikowski4, M.B. Petersen1, M. Bléry2. 1Non-Clinical Development, Diabetes Research Unit, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark; 2Innate Pharma, Marseille, France; 3Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit; 4Dev. Bioanalysis, Diabetes Research Unit, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark
Conclusions: Given the observed difference between affinity and potency, the MABEL dose for the First-In-Man trial in RA patients had a high predicted CD94/NKG2A receptor occupancy of 90%, while the expected cytotoxicity as measured by the degranulation marker CD107 was much lower (<1%).


The in vitro studies look good, now we´re eager to now if the concept proofs to be working in vivo. It would mean a novel approach to treat rheumatoid arthritis.

NNC141-0100 - please give the baby a name!



Fibromyalgie und Muskelrelaxantien


Zentrale Muskelrelaxantien sind Medikamente, die im zentralen Nervensystem ihre Wirkung zur Entspannung der Musklulatur entfalten. Sie werden bei Spastik (krankhafter Steigerung der Muskelanspannung) eingesetzt. Leider werden sie auch häufig beim Fibromyalgiesyndrom eingesetzt. Muskelrelaxantien werden in der Leitlinie ausdrücklich nicht empfohlen (wegen fehlendem Wirksamkeitsnachweis und wegen Nebenwirkungen). - Link: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/041-004p_S3_Fibromyalgiesyndrom_2012-04.pdf
Häufig eingesetzte Medikamente sind Methocarbamol, Tetrazepam, Flupirtin und Tolperison.
Methocarbamol (Ortoton) wird bei Spasmen der Skelettmuskulatur eingesetzt. Die Wirkmechanismus ist unklar. Strukturell ähnelt er Guaifenesin, einem Hustenmittel. Dieser Stoff kann in Überdosierung zu Muskelerschlafung führen. Das Mittel wurde über den alternativmedizinischen Weg bei Fibromyalgie eingesetzt, konnte aber in einer Studie keine Wirksamkeit nachweisen.
Tetrazepam (Musaril) wird ebenfalls als Muskelrelaxans bei bei spastischen Erkrankungen eingesetzt. Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind: Verlangsamung, Müdigkeit, aber auch Halluzinationen. Wie andere Benzodiazepine führt auch Tetrazepam schon nach kurzer Zeit zur Abhängigkeit.
Flupirtin ist (Katadolon, Trancolong ...) eigentlich ein Schmerzmittel. Wg. unerwünschter Arzneimittelwirkung auf die Leber wird es auch z.B. bei chronischem Rückenschmerz nicht mehr empfohlen.
Bei Tolperison (Mydocalm) empfiehlt die europäische Zulassungsbehörde (EMA) einen restriktiveren Einsatz als bisher. Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen können sein: Blutdruckabfall, Durchfall, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Oberbauchschmerzen, Übelkeit u.w.m.

Zusammenfassend sind die Risken bei diesen Medikamenten deutlich höher als der Nutzen, so dass ich diese Medikente nie beim Fibromyalgiesyndrom eingesetzt habe. Ich begrüße deshalb die Negativempfehlung der Leitlinie. Also raten Leitlinie wie auch ich dringend vom Einsatz dieser Medikamente beim Fibromyalgiesyndrom ab.


Ergänzung 10.05.2013:
Medscape Deutschland informiert zu Tetrazepam. Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA, zuständig für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln, empfiehlt, Tetrazepam-haltige Arzneimittel (Musaril® und zahlreiche Generika) sollen vom Markt zu nehmen. In Frankreich waren bis Mitte 2012 im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen insgesamt 1.616 Verdachtsberichte über schwerwiegende, davon 11 tödliche, Hautreaktionen eingegangen. Es wird noch dauern, bis diese Empfehlungen umgesetzt sein werden. Ich bin auch etwas enttäuscht, wie lange es dauert (Mitte 2012!).

Nachtrag 02.07.2013
Sanofi informiert Ärzte und Apotheker über einen "Rote-Hand-Brief", dass die Zulassung für Tetrazepam-haltige Arzneimittel wie z.B Musaril® zum 01.08.2013 ruht. Die Ärzte werden gebeten, die bestehenden Therapien mit Tetrazepam zu beenden, da ab 01.08.2013 das Medikament nicht mehr verordnet werden kann. Wg. der möglichen Entzungssymptomatik muss dies über mehrere Wochen geschehen.

Nachtrag 13.08.2013
Interessanterweise versucht nun ein Hersteller von Methocarbamol aus dem Ruhen der Zulassung für Tetrazempam Gewinn zu schlagen. Der Hersteller bietet sein Methocarbamol als Alternative an. Nun ist die Nutzen-Risiko-Diskussion längst nicht abgeschlossen. Immerhin hat das Präparat auch mögliche Nebenwirkungen: die häufigste ist der Kopfschmerz; andere sind: Appetitlosigkeit, Angst, Benommenheit, Bindehautentzündung, Erkrankungen des Immunsystems, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes wie Brechreiz oder Erbrechen, Fieber, Juckreiz, Schwindel, Sehstörungen, Krämpfe, Unruhe, Verwirrtheit, Zittern und weitere. Ich rate auch weiterhin bei Fibromyalgiesyndrom ab. Übrigens sehe ich überhaupt keine sinnvolle Indikation für sämtliche Muskelrelaxantien auf rheumatologischem Fachgebiet.


Nachtrag 03.05.2014:
Gerade lese ich in der Ausgabe 5/2014 des Rheinischen Ärzteblattes unter Sicherer Verordnen die Folge 265: "Tetrazepam-Alternativen". Als zentral wirkende Muskelrelaxanzien stehen zur Verfügung (Quelle: KVBW Verordnungsforum 28): Baclofen (z.B. Lioresal®, Generika), Tolperison (z.B. Mydocalm® Tbl., Viveo®, Generika), Methocarbamol (z.B. DoloVisano®, Ortoton®), Orphenadrin (z.B. Norflex®), Pridinol (z.B. Myoson®), Tizanidin (z.B. Sirdalud®) und Diazepam (z.B. Valium®, Generika). Wg. des unklaren Nutzen-Risiko-Verhältnisses, der Sedation und dem fehlenden Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von NSAR empfiehlt das Rheinische Ärzteblatt eher nichtmedikamentöse Maßnahmen.