Wednesday, January 29, 2014

Carpe Diem Haiku Tengri


Under the blue sky
Snow capped mountains rest in peace
Approaching henro


Sky and high mountains
Don’t care who’s flying above
Spirits or eagles


Methotrexate – mode of action


Methotrexate (MTX) is the workhorse of rheumatology. What would we do without it? We already use this drug for about 30 years in rheumatology, yet we know so little about its’ mode of action. I had been researching MTX for a while and even started some blogposts, but didn’t get too far in rendering this complicated matter readable, but I thought of starting again, when I listened to Prof. Burmester’s talk on methotrexate at this year’s TNF alpha Forum in Munich.
In one of his slides Burmester pointed out five proposed mechanisms of action: anti-inflammatory, apoptosis, cytokines, cytostatic, and immunosuppressive (I chose an alphabetical order).

Anti-inflammatory effects
Methotreaxate is polyglutamatized, which leads to increase intracellular AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide). The increased AICAR level leads to the extra cellular release of adenosine. Adenosine is a key mediator of anti-inflammatory effects. There are effects on neutrophils chemotaxis, prostaglandin E2 release, peroxide production, angiogenesis, and levels of metaloproteinases.
To sum it up: MTX has direct anti-inflammatory effects, long known, but it’s still unclear, how much these effects add to concert.

Apoptosis
Cancer cells reproduce rapidly and need thymine (dTMP [deoxythymidine monophosphate]), which is inhibited by MTX und thus leads to cell death by scarcity. This is probably not what happens in the treatment rheumatoid arthritis. But there have findings suggesting an induction of apoptosis of in vitro activated T lymphocytes. And again adenosine seems to be the key player. Swierkot discusses the importance of apoptosis of the cells in the inflammatory tissue.

Cytokines
MTX leads to a down regulation of IL-1 activity and levels of IL-6 and IL-8 are reduced. This might be a reason why there’s stronger evidence for a combination of MTX and TNF-inhibitors than a combination of tocilizumab with MTX; differences might be called slight, though. Other effects like gene expression of interleukins have been found, too. Most of the effects have been studied in vitro and still need to be reproduced in vivo.

Cytostatic effects
Cytostatic effects are due to inhibition of DHFR (dihydrofolate reductase). It is unclear, how much of this plays into treatment and how much is responsible for side effects. Anyway, inhibition of DHFR might only contribute little in the treatment of rheumatoid arthritis. Most side effects can be avoided by the supplemention with folate. “In RA patients,” inhibition of DHFR “is rather not the main element of action because the doses required for MTX’s antiproliferative effect are considerably higher.” (Swierkot)

Immunosuppressive effects
MTX reduces the production of immunoglobulins (IgA, IgG, IgM) and levels of circulating rheumatoid factor. Though B-cell function isn’t the main target of MTX (Swierkot).

What’s the take home message? Methotrexate is still an interesting and valuable drug. I hope that research is going on to make its’ use safer.

Link:


Tuesday, January 28, 2014

Vitalpflaster Gold Foot Patches


Man hatte kürzlich bei mir angefragt, was ich von Vitalpflaster Gold Foot Patches halte. „Mehr als 30 Jahre lang forschten japanische Wissenschaftler fieberhaft, um eine einfache, aber auch effektive Form der Entschlackung und Entgiftung des Körpers zu finden.“ Also verlässt man den Pfad der Werbung, den die anderen Anbieter gehen – „4000 Jahre alte japanische Medizin“.
Die Zusammensetzung aus: „Turmalin, Bambusbaumessig, Eichenbaumessig, Dextrin, Pflanzenfaser, Loquat, Dokudami, Chitosan und Vitamin C“ ist so ähnlich wie bei den anderen Pflastern auch, die Übersetzung allerdings schlecht, denn der Übersetzer kennt den Ausdruck Mispeln für Loquats nicht. Auch der Begriff Houttuynia cordata für Dokudami (蕺草) ist dem Übersetzer fremd. Welche Pflanze sich hinter Pflanzenfaser verbirgt, ist unklar – warum eigentlich, denn alle anderen Zutaten werden minutiös aufgelistet?!
„Bei den von uns angebotenen Pflastern werden nur die original Inhaltsstoffe verwendet.“ Das kann wahr sein, aber damit wird die Wirksamkeit der Pflaster nicht wahrscheinlicher. Und schon gar nicht durch ein Prüfsiegel.
„Wie ist die Wirkung der Heilpflaster?“ Und dann folgen eben keine Hinweise auf die Wirkung der Pflaster, sondern: „Viele zufriedene Kunden berichten von:** ...“. Da liest man schnell drüber und denkt, es handele sich um eine Auflistung von Wirkungen, aber es handelt sich um eine Auflistung über Kundenzuschriften. Weiter unten im Text findet sich die Auflösung der beiden Sternchen: „Vitalpflaster sind ein reines Pflegeprodukt; sie sind kein Medizinprodukt im Sinne der EU. Wir distanzieren uns von jeglichen Heilaussagen oder Versprechen.“ Das nenne ich hinterfotzig.
Im weiteren Text des Anbieters wird die Schlackenlehre angeführt. Schlacken entstehen im Hochofen, nicht aber im Menschen.
„In Umweltlabors wurde nachgewiesen, dass die Pflaster nach Anwendung eine Anreicherung von Schwermetallen aufweisen.“ Dies findet sich allerdings nicht in Veröffentlichungen.
Auch bei diesen Pflastern, die so viel seriöser rüberkommen, ist eine medizinische Wirkung nicht nachgewiesen.


Weitere Texte zu Detox-Pflastern: 


Honig, Kaffee und Reizhusten


Ich wurde gerade auf eine interessante Studie hingewiesen, die in die Jahreszeit passt. Der Hinweis kam von „Update Pneumologie“ / Spingermedizin.
Es geht um Reizhusten, der noch weiter bestehen bleibt, obwohl der Infekt der oberen Luftwege bereits ausreichend behandelt worden ist. Man hat im Iran ein Hausrezept, nämlich Kaffee mit Honig getestet und diese Studie ist auch sauber durchgeführt worden; siehe Link. Folgende identisch aussehende Prüfpräparate wurden benutzt: 70 g Instantkaffee wurden in 500 g Honig, 320 mg Prednisolon wurden in 600 g Zuckersirup gemischt und gegen 600 g Guaifenesin/Zuckersirup getestet. Die Kaffee/Honig Gruppe nahm dreimal täglich 20,8 g Honig und 2,9 g Kaffee zu sich, die Prednisolon Gruppe bekam dreimal 13,3 Prednisolon (!) und die Kontrollgruppe dreimal 25 g Guaifenesinsirup.
In den ersten beiden Gruppe zeigte sich eine Verbesserung der Hustenanfälle nach einem Score nach einer Woche Therapie; diese Verbesserung blieb beim Guaifenesinsirup aus (was auch zu erwarten war, denn es ging um Reizhusten und nicht um produktiven Husten). Die weitere Analyse aber zeigt, dass die Probanden in der Honig- und Kaffee-Gruppe deutlich weniger Husten hatten als die in der Kortison-Gruppe.

In unserem Kulturraum spielt Honig als Heilmittel ebenso eine Rolle. Vielleicht versuchen Sie beim nächsten Reizhusten einfach Kaffee mit Honig als Alternative zu Hustenmitteln.





Rituximab - to extra dose or not - and more problems


Today I’ve read an abstract concerning an extra dose of 1000 mg rituximab.

Vitall, E.M. and colleagues published the following paper: “An extra dose of rituximab improves clinical response in rheumatoid arthritis patients with initial incomplete B cell depletion: a randomised controlled trial” (Link: http://ard.bmj.com/content/early/2014/01/17/annrheumdis-2013-204544.abstract). Conclusion: “In rituximab-treated patients with incomplete B cell depletion (predictive of poor response), an extra 1000 mg infusion of rituximab at 4 weeks produced both better depletion and clinical responses than placebo with no worsening of safety. Degree of depletion is an important, but modifiable, determinant of response.”

M. Mahevas and colleagues were interested to investigate the following problem: “Efficacy and safety of rituximab given at 1,000 mg on days 1 and 15 compared to the standard regimen to treat adult immune thrombocytopenia” (Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23798363). “The efficacy of two (RTX) regimens: standard therapy of 375 mg/m(2) weekly for 4 weeks vs. a rheumatoid arthritis (RA) regimen of 1,000 mg on days 1 and 15, to treat ITP was compared.” “Tolerance was good and comparable between the two groups. The RA regimen is an effective and safe alternative to the standard regimen to treat adults with ITP.”

And I’d like to point out to a third study, which has been presented at the ACR 2013 Meeting in San Diego [498] by M. Bredemeier and colleagues: A Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Low- Versus High-Dose Rituximab For Rheumatoid Arthritis.” Conclusion: “Low-dose RTX has similar effectiveness and met noninferiority criteria for most primary outcomes. Considering the lower cost, it should be the standard RTX regimen for rheumatoid arthritis.”

And I nearly forgot this study, presented at the ACR 2013 Meeting in San Diego [500] by K. Chatzidionysiou and colleagues: “Fixed Versus On-Flare Retreatment With Rituximab In RA—Results From The Cererra Collaboration.” Conclusion: „A fixed retreatment strategy with RTX in RA seems to be more effective than the retreat ‘on-flare’ strategy.”

The studies show that there are still a couple of unresolved problems both in treating RA and ITP, not to mention other entities. Vitall’s study tells us to consider an extra dose, so we need to monitor B-cell depletion, which we usually don’t do in routine treatments. Reimbursement of lab tests differs in different countries. Here in Germany there might be differences in which kind of health care provider is included. Maybe there’s also the problem of an off-label use. But I think we should consider a third dose before switching to another boDMARD.
Mahévas’ study shows us, that even in ITP a less aggressive strategy might also work. And this leads to the study of M. Bredemeier and colleagues. They describe another possible group of patients, who need less rituximab. And the last quoted study favours a fixed strategy instead of an “on-flare” strategy, but doesn’t answer, if a strategy shortly before a flare would succeed. I know the difficulty lies in determinating “shortly before a flare”; but that’s where we rheumatologists come into play.


To sum it up, in treating RA patients with rituximab we might encounter a group that needs a higher dose, a group that needs a standard dose, another one that needs a lower dose, and these groups might be further divided to fixed or variable infusion intervals. No easy task and more studies are needed. 

Friday, January 24, 2014

El Gauchito


When I had been traveling through Argentina, I had been attracted by small shrines throughout the country being dedicated to El Gauchito. Someone told me he been the only member of a leftist party out of Patagonia, who had been murdered by the junta. But that has been wrong information. El Gauchito isn’t  a phenomenon exclusively in Patagonia and he has been venerated by the people for a much longer period.
Gauchito Gil had been born as Antonio Mamerto Gil Núñez in what is now Mercedes, Corrientes, most probably during the 1840s. He died in 1878. But before he became an outlaw like Robin Hood, because “he robbed the rich and befriended the poor”.







Shrine of El Gauchito near Rio Turbio 

You see these shrineS along roads and El Gauchito is venerated by the people, but The Catholic Church has not accepted him as a saint, however, there are people, who try to change this. Maybe they have a better chance, because Francisco, the pope, is from Argentina.

Thursday, January 23, 2014

Unfall mit Schwerverletzten bei Nachtorientierungsmarsch in der Eifel


Eine Gruppe von Bundeswehrsoldaten wurde von einem Auto erfasst. Sie waren bei Laubach auf einer Landstraße unterwegs. Sieben Soldaten wurden verletzt, zwei davon wurden sogar schwer verletzt. Obwohl sie Reflektoren trugen, hatte sie der Autofahrer zu spät gesehen.
In meiner Jugend durfte ich auch Turnübungen bei der Bundeswehr machen. Auch bei uns stand ein Nachtorientierungsmarsch auf dem Dienstplan. 5 ½ Stunden für ca. 13 km sind vielleicht besser als Spaziergang zu bezeichnen, aber das macht sich auf einem Dienstplan der Truppe nicht so gut. Wir mussten uns das Gesicht schwarz färben und den Helm mit Zweigen tarnen, aber dann bekamen wir Reflektoren und zwei von uns, ich war darunter, setzten uns eine Rundumleuchte auf den getarnten Helm. Das sah nun merkwürdig aus: Tarnung und Rundumleuchte. Insbesondere überquerten wir nur eine geteerte Straße. Da aber wurde geschaut, als ob wir zum Kindergarten unterwegs waren, ob nicht ein Auto kommt. Und die Rundumleuchte wurde eingeschaltet. Gespenstig auf der leeren Straße.

Die RP und auch andere Zeitungen melden nichts von einer Rundumleuchte. Sie sprechen nur von Reflektoren. Die Bundeswehr muss sich nun fragen lassen, ob eine Marschkolonne nicht besser auch so ausgerüstet gewesen wäre. „Die 17-köpfige Marschkolonne soll nach Angaben eines Polizeisprechers in Zweierreihen auf der rechten Straßenseite unterwegs gewesen sein.“ Wir überquerten damals in einer 7-köpfigen Gruppe eine Straße, hier aber lief man in Zweierreihen auf der Straße. Hat die Bundeswehr an der Ausrüstung gespart oder nicht?

Monday, January 20, 2014

TNF alpha Forum 2014



Auch in diesem Jahr fand ein TNF alpha Forum in München statt und zwar vom 17.01. bis 18.01.2014. Über 700 Dermatologen, Gastroenterologen und Rheumatologen nahmen daran teil. Den größten Teil machten in diesem Jahr die Gastroenterologen aus, wahrscheinlich, weil es eine Neuzulassung auf ihrem Fachgebiet gab. Die Veranstaltung wurde von Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner moderiert. Die Veranstaltung wurde von MSD gesponsert; die Firma stellt u.a. Infliximab und Golimumab her. Eine Beeinflussung des wissenschaftlichen Programms seitens des Herstellers war nicht zu erkennen.



Ich kann im folgenden Text nicht die gesamten Vorträge referieren, sondern nur weitergeben, was ich als interessante Neuigkeiten oder auch Diskussionen mitnehme.

Prof. Dr. H. Schulze-Koops: Targets in der Rheumatologie
Nachdem ich mich im letzten Jahr ziemlich über einen seiner Vorträge aufgeregt hatte (siehe: http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/tnf-alpha-forum-2013.html), war ich jetzt freudig überrascht über den guten Vortrag mit vielen interessanten Hinweisen.
Die Unterteilung erfogte in funktionelle, zelluläre, humorale und intrazelluläre Targets.
Die Chemokin-Rezeptoren könnten geeignte Ziele für RA [rheumatoide Arthritis] und PsA [Psoriasisarthritis] sein, werden aktuell bei der Psoriasis beforscht (Mausmodelle).
Die autologe Stammzelltransplantation wurde erwähnt, wobei die meisten Patienten jeodch in den Gruppen systemische (PSS) und Lupus erythematodes (SLE) zu suchen sind. In der ASTIS-Studie wurden über 1500 Patienten betrachtet: 5-Jahres-Überlebensrate 85%, progressionsfreies Überleben 43% und 100 Tage transplantationsbedingte Mortalität bis 1-11%.
Eine interessante Neuheit stellt das Ziel der regulatorischen T-Zellen dar, Tregs - das hört sich in englischen Vorträgen wie T-Rex an. Hier bestand ein kleiner Fehler, da es sich um das Präparat Tregalizumab (BT061) handelt und nicht um Tregolizumab (siehe auch meinen bereits bestehenden Blogpost: http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/tregalizumab-at-acr-2013-meeting-in-san.html).
Die Menge an Th17 Zellen korreliert mit der Erkrankungsaktivität. Ixekizumab wurde unter der alten Bezeichnung LY2439821 erwähnt. Und als zweite Substanz Secukinumab bei der PsA. Aktuell werden Brodalumab, Ixekizumab und Secukinumab erprobt.
Zu Tofacitinib gab es einige Informationen. Es ist zugelassen in den USA, Japan, der Schweit, UAE, Kuwait, Argentinien und Russland. Losten in den USA: 24660 US$ pro Jahr.
Am Ende noch Hinweise auf verschiedene Studien zu immunologischen Therapie, die an RNA/DNA ansetzen.


Prof. Dr. D. Thaçi: Targets in der Dermatologie
Zugelassen für die Psoriasis sind Adalimumab, Etanercept, Infliximab und Ustekinumab. Zugelassen für die Psoriasisarthritis sind Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab, Certolizumab und Ustekinumab. Ustekinumab inhibiert IL-12/23.
In der Dermatologie spielt IL-17 eine größere Rolle als in der Rheumatologie. Brodalumab(IL-17A, IL-17F, IL17a/F, IL-17E, IL-17C), Ixekizumab und Secukinumab (jeweils IL-17A, IL17a/F) werden neben anderei erprobt. Secukinumab ist bei einem reinen Hautbefall besser als Etanercept (H2H-Studie). Es werden noch weitere in Phase 1 bzw. auch Phase 2 Studien untersucht: CNTO 1959, MK-3222 (Tildrakizumab), AMG 139, RG4934, NI-1401, SCH 900117. Tildrakizumab zeigt einen PASI 75 bei 74,4% in der 200 mg Gruppe verglichen mit 4,4% in der Placebo Gruppe.
Für die Dermatologie könnte 2014 ein neuer Calcineurin-Inhibitor zugelassen werden: Voclosporin. In der Rheumatologie ist mir bislang keine Studie bekannt geworden. Weitere Inhaltsstoffe werden bereits in Phase 3 Studien getestet: z.B. Apremilast und Tofacitinib. U.a. werden Ruxolitinib und Tofacitinib auch topisch getestet.

Zum Ende wurde die interessante Arbeit von W. Chen und Kollegen zitiert: „Beer and beer compounds: physiological effects on skin health“ (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23802910).



Prof. Dr. St. Schreiber: Targets in der Gastroenterologie
Hier möchte ich für Rheumatologen auf eine Abkürzung hinweisen: CDAI, steht in der Rheumatologie für Clinical Disease Activity Index, aber in der Gastroenterologie für Crohn’s Disease Activity Index. Und der zeigte in den Studien ACCENTI, CHARM sowie PRECISE 2&3 bereits im ersten Jahr einen Verlust an Effektivität der TNF-alpha Inhibitoren. Deshalb ist es wichtig, dass viele andere Ansätze untersucht werden. Für M. Crohn sind dies bei den IL-Inhibitoren z.B. Ustekinumab sowie zehn weitere, bei den CAM-Inhibitoren Vedolizumab und weitere, Ozoralizumab und weitere TNF-Inhibitoren, Chemokin-Rezeptor-Inhibitoren (CCX-025, CCX262-B), Immunmodulatoren wie Iaquinimod oder Rifaximin, und last not least Tofacitinib als bislang einziger JAK3-Inhibitor. Für die Colitis ulcerosa sind dies bei den IL-Inhibitoren z.B. Anrukinazumab sowie sechs weitere in Phase 1, bei den CAM-Inhibitoren Vedolizumab und vier weitere, drei TNF-Inhibitoren und Dersalazine (?), zwei Chemokin-Rezeptor-Inhibitoren, Immunmodulatoren, Tofacitinib als bislang einziger JAK3-Inhibitor, weitere Protein-Kinase-Inhibitoren und Antioxidantien sowie Mittel mit Einfluss auf die Barrierefunktion. IL-17-Inhibitoren sind nicht wirksam. Tocilizumab war in einer Pilotstudie wirksam. Weitere IL-6-Inhibitoren werden ebenfalls getestet; z.B. Okilizumab. Auch unter Natalizumab (zugelassener CAM-Inhibitor) ist es zu Progressiver Multifokaler Leukenzephalopathie gekommen (weltweit 15 Fälle, meist Patienten mit Multipler Sklerose). Auf Adhäsionsinhibitoren wurde hingewiesen; Natalizumab ist in den USA zugelassen, wurde in Europe jedoch abgelehnt, weitere werden untersucht.
Die TNF-Inhibitoren sind „noch die beste Option“. T-Zell exklusive Therapie haben geringe oder keine Wirksamkeit. Protein-Kinase-Inhibitoren sind wirksam in hohen Dosen mit entsprechendem Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Für Vedolizumab wird die Zulassung erwartet/erhofft. IL-6-Inhibitoren haben noch einen langen Weg – wie auch weitere Therapiestrategien.


Prof. Dr. B. Siegmund: Chronisch-entzündliche Erkrankungen und metabolisches Syndrom
An der Entzündung sind Adipokine (Leptin, Adiponectin, Visfatin, Resistin etc.). Zytokine (TNA-alpha, IL-6, IL-10, etc.), Chemokine (MCP1, etc.) und metabolische Faktoren (Fettsäuren, CRP, etc.) beteiligt.
Makrophagen werden in zwei Subpopulationen eingeteilt: M1 (akute Entzündung / z.B. TNF-alpha hoch, IL-23 hoch, IL-10 niedrig) und M2 (chronische Entzündung / z.B. IL-1Ra hoch, IL-10 hoch, TNF-alpha niedrig).
Bei Patienten mit Diabetes mellitus führt die Gabe von Anakinra zu einem Abfall von HbA1c bzw. der Nüchternglukose.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führen erhöhtes IL-6, erhötes CRP (TNF-alpha) und das Lipidprofil zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.
Phosphatidylcholin wird intestinal zu Trimethyl-N-Oxid metabolisiert (TMAO), welches das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verschlechtert. In einer Studie mit über 4000 Patienten steigerte sich das Risiko um das 2,5fache für diejenigen im obersten Quartil von TMAO.


Als Wetter hatte der Veranstalter schließlich auch noch Nebel bestellt. Das wäre allerdings nicht notwendig gewesen, denn die Vorträge und Workshops waren so interessant, dass die Gefahr für ein Fernbleiben gegen Null tendierte.




Prof. Dr. G.-R. Burmester: Biologika-Therapie und DMARDs: Kritischer Vergleich von Mono- und Kombinationstherapie
Wir wenden bereits so lange Methotrexat (MTX) an und immer noch nicht sind alle Einzelheiten des Wirkmechanismus bekannt. Allerdings gibt es sehr genaue Vorstellungen, was alles eine Rolle spielen kann: Zytostase, Apotose-Induktion, Zytokin-Regulation, Entzündungshemmung und Immunsuppression. Darüber werde ich später einmal gesondert berichten.
Methotrexat eignet sich wahrscheinlich als Kombinationspatrtner für Biologika, da die Bildung von neutralisierenden Antikörpern unterbunden wird (anti drug antibodies), da die Clearance der Biologika verändert wird und die T-Zell-Funktion beeinflusst wird (nicht RA!).
Interessanterweise sollte auch Tocilizumab mit Methotrexat kombiniert werden, denn in den EULAR recommendations heißt es (Nr. 9): „... Thus, if biological monotherapy must be initiated, tocilizumab has some supportive evidence, but taken together, the data strongly support the use of all biological agents in combination with MTX.“
Mit einer höheren Dosierung von MTX nehmen nur zwei Nebenwirkungen etwas zu: Infektionen und Haarverlust. Ansonsten scheint die konsequente Gabe von Folsäure die Nebenwirkungsrate gesenkt zu haben.
Gewarnt wurde vor der Kombination von Leflunomid mit Biologika. Der GBA ist der Auffassung, dass der Nutzen ungesichert ist und Nebenwirkungen häufiger sind. Es handelt sich also um eine Regressfalle. Deshalb ist es generell sicherer, die Präparate in den zugelassenen Kombinationen einzusetzen. Nur Tocilizumab, Adalimumab und Etanercept sind als Monotherapie zugelassen.

Prof. Dr. J. Wollenhaupt: 5 "GO-Studien" über 5 Jahre: Aktuelle Langzeitergebnisse bei RA, AS und PsA
Stabile Daten über 5 Jahre. Keine neuen Sicherheitsprobleme.
Da ich die Studien seit Jahren verfolgt hatte, fällt meine Mitteilung über den guten Vortrag hier etwas lakonisch aus.
Abkürzungen der Studien siehe hier: 

PD Dr. U. Syrbe: Therapiemöglichkeiten für SpA-Patienten mit entzündlicher Darmbeteiligung
COX-2-Hemmer sind bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung (CED) möglich. Bei Ineffektivität, Nebenwirkungen oder aktiver CED kann ein TNF-alpha-Inhibitor eingesetzt werden. Zulassung für die nicht-radiologische Spondyloarthritis: Adalimumab und Certolizumab. Zulassung für die ankylosierende Spondylitis: Infliximab, Etanercept, Adalimumab Golimumab und Certolizumab. Zulassung für die Colitis ulcerosa: Infliximab, Adalimumab und Golimumab. Zulassung für M. Crohn: Infliximab und Adalimumab.

Prof. Dr. K. Reich: Fakten zum Hautscreening bei Patienten mit Biologika-Therapie aus dermatologischer Sicht
Schleswig-Holstein konnte durch Hautscreening die Todesfälle beim Melanom um 47% bei Männern und um 49% bei Frauen senken (1999-2009). In Gesamtdeutschland hatte sich keine Änderung ergeben.
Seit den 1970iger Jahren hat sich das Hautkrebsrisiko versechsfacht. 15.000 Erkrankungen an Melanom pro Jahr und 195.000 an Basalzellkarzinom. 80% der Lebenseinstrahlung an UV-Licht bereits vor dem 18. Lebensjahr. Es gibt ca. 4.000.000 Solarienbesucher; Besucher unter 35 Jahren kommen auf ein um 75% höheres Risiko für Hautkrebs.
Nicht-Melanom Hautkrebsarten (NMSC) häufigste Malignome bei therapierten Patienten. Wahrschein bei RA, nicht aber bei Psoriasis oder CED, Erhöhung von NMSC und Melanom. Basalzellkarzinom kann schlechter abgeschätzt werden, da die Entwicklung länger dauert.
Was kann man zur Minimierung des Risikos unternehmen? Dermatologisches Hautscreening, konsequenter Sonnenschutz (zwischen 11-15:00 nicht in die Sonne gehen, UV-dichte Kleidung, Kopfbedeckung, hoher Lichtschutzfaktor, Lichtschutz auch bei Bewölkung), Rauchen stoppen.

Prof. Dr. U. Müller-Ladner: Neues und Bewährtes: Kongress-Highlights 2013
Vorschlag der neuen Nomenklatur für DMARDs, wie von J. Smolen geäußert. Siehe auch: http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/dmards-and-proposal-for-new-nomenclature.html,
Die häufigste Komorbidität bei RA ist die Depression.
Eine Studie von Pope et al. zeigte, dass ein Weglassen von MTX zu einem höheren DAS28 führte.
Das RABBIT Register zeigt, dass durch Rauchen, KHK, Alter und Geschlecht das Risiko zu Versterben steigt. Höchstes Risiko hatte männliche Raicher über 65 Jahre mit KHK.
Durch TNF-alpha-Inhibitoren halbiert sich das Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Tod durch Myokardinfarkt).
Die DGRH Empfehlungen zum peri-operativen Management zu TNF-alpha-Inhibitoren werde ich gesondert behandeln.
Zur Schwangerschaft gab es ebenfalls Informationen. Eine hohe Aktivität der RA und Prednisolon führen zu einer höheren Rate an Frühgeburten und/oder Präeklampsie. TNF-alpha-Inhibitoren sind möglichkerweise während der Schwangerschaft geeigneter als Prednisolon (Chaudhary et alö., ACR 2013 Poster #1330 und Clowse et al., ACR 2013 Poster #433).
Rituximab kann sich negativer als TNF-alpha-Inhibitoren auf eine chronische Hepatitis B auswirken.
RA und Wetter. Bei sonnigem und trockenen Wetter signifikant weniger Beschwerden. Siehe auch hier: http://rheumatologe.blogspot.de/2013/11/influence-of-weather-on-rheumatoid.html und http://rheumatologe.blogspot.de/2013/10/wetter-und-entzundlich-rheumatische.html

Prof. Dr. med Dipl. geol. H.-Ch. Gunga: Anpassungsfähigkeit des menschlichen Körpers an Extremsituationen: Hitze, Kälte, Höhe, Schwerelosigkeit, Isolation
Ein fesselnder Vortrag, den ich aber nicht referieren kann.



Insgesamt war es wieder ein interessantes TNF alpha Forum. Wichtig finde ich den Austausch mit den anderen Fachgebieten - einmal mehr über den eigenen Tellerrand hinaus zu blicken. Den Veranstaltern und Referenten herzlichen Dank! Viel Erfolg für das TNF alpha Forum 2015! 

New Zealand and Snail Mail


New Zealand lies far away. I still like to write postcards and send these via snail mail, well - I use to send the postcards by air mail (par avion). And usually the postcards arrive prior to my return from travels in a far off country. That's the idea - telling people you're not around for a while, because you're in East Turkestan or Patagonia, or New Zealand. This time it has been different: I returned prior to the poostcards. My parents, who had been in my first batch, received the postcard this week, two months after I had mailed the card!
If you have a close look at the stamp, you notice that the original stamp is covered by another stamp from Brunei.



Others tell me, that a new stamp had been glued to the postcard in Singapore. What might be the reason? The postcards had been posted at Akaroa on two different occasions and at Lake Tekapo, also on two different occasions. Maybe New Zealand Mail sends the postcards to different locations throughout Asia to remail these in order to save money. Or maybe it has been sheer bad luck.


Other texts on this New Zealand travel:
New Zealand Itinerary with Annotations and Pictures http://rheumatologe.blogspot.de/2013/12/blog-new-zealand-itinerary-with.html



Thursday, January 16, 2014

Schweinegrippe im Anmarsch?



Über Medscape Deutschland Infektiologie wurde ich über eine mögliche neue Schweinegrippewelle informiert. In den U.S.A. ist nämlich eine Grippewelle ins Rollen gekommen. Als Erregertyp des Influenza A Virus wird H1N1 pdmo9 genannt. Dies ist aber der Erreger, der 2009 die Pandemie ausgelöst hatte, die bei uns unter Schweinegrippe geführt wird.
DIE WELT berichtete über den „Ausbruch einer neuen Schweinegrippe-Epidemie mit mehr als 40 Infektionsfällen im Norden Spaniens“. Ein Mensch ist daran gestorben.
Im April / Mai dieses Jahres berichtete ich über den Ausbruch einer Vogelgrippe-Epidemie in China (New strain of bird flu - H7N9). Bis zum 10.05.2013 waren 130 Menschen erkrankt, von denen 32 verstorben sind.
Eine Grippewelle im Februar 2013 war eher eine Welle in der Presse.

Wird es nun ernst? Werden wir wieder wochenlang über Gefahren informiert, die sich dann in Luft auflösen? Wird wieder Hysterie herrschen? Ich hoffe nicht. Trotzdem gilt es, die Lage in den Vereinigten Staaten zu verfolgen. Es sind wieder jüngere Menschen als bei den üblichen Grippewellen betroffen. Die von der „World Health Organisation (WHO) für die nördliche Hemisphäre empfohlenen tri- und quadrivalenten Impfstoffen dieser Saison enthalten“ auch eine Komponente, die gegen den Stamm H1N1 pdm09 A/California/7/2009 immunisiert. Für Deutschland meldet das Robert-Koch-Institut nur die sogenannte Hintergrundaktivität, jedoch keine Häufung. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den U.S.A. melden für die zweite Januarwoche „weiträumige Influenza-Aktivitäten in 35 US-Staaten und damit in 10 Staaten mehr als eine Woche zuvor“. Es wurden den CDC 2.486 Influenza-Erkrankte gemeldet.

Insgesamt kein Grund zur Sorge, aber vielleicht könnten dies zum Anlass nehmen, sich gegen Influenza impfen zu lassen. Risikopersonen sind die über 60jährigen, Schwangere, chronisch Erkrankte (z.B. rheumatische Erkrankungen) und Personen, die beruflich viel mit Menschen zu tun haben (siehe Link).

Links:
Gerda Kneifel: Schweinegrippe in den USA: Kommt sie auch nach Deutschland? http://www.medscapemedizin.de/artikel/4901807?src=wnl_medpl_16002014



Iguratimod at the ACR 2013 Meeting in San Diego


Iguratimod (T-614) is a novel disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD). Iguratimod is characterized by inhibitory effects on immunoglobulin production in B cells as well as inhibiting cytokine production. Its' mode of action comes by suppression of nuclear factor kappa B (NF-kB) activation. As I have already written this before, please look for the links below. 2012 there had been three studies, 2013 one study at the EULAR Meeting in Madrid (a study by a Chinese group).

There has only been on study at the ACR 2013 Meeting. Daisuke Kobayashi and colleagues published the following study [#1422]: “Efficacy and Safety Of a Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug, Iguratimod, As Add-On Therapy For Patients With Rheumatoid Arthritis.” The study has been small (N=26). Conclusion: “Iguratimod is effective as add-on therapy in RA patients who have shown inadequate responses to previous therapy, although caution is necessary regarding hemorrhagic tendency in patients receiving warfarin, which was cautioned by Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan.”

I think iguratimod is indeed a promising candidate for treatment of active rheumatoid arthritis and might become a needed alternative in the conventional (traditional) DMARD class. I wished the sponsor would press more for results, also for studies, which would result in an appearance on the world market.

Link:

Wednesday, January 15, 2014

Biosimilars at the 2013 ACR Meeting in San Diego


I’ve already written a longer text after the 2013 EULAR in Madrid last year, please use the link below. At this time EMEA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CMHP) had recommended biosimilars of infliximab by Celltrion and Hospira to be granted the same indications as Remicade®. I haven’t seen any news on when biosimilars will be available in Europe so far. So, the meetings are extremely important to look at the progress of biosimilars.
At the ACR meeting there were only four publications concerning biosimilars.

Rituximab Biosimilar (CT-P10) by Celltrion:
Dae-Hyun Yoo and colleagues, most working for Celltrion, presented the following study [#1736]: “A Randomized, Controlled, Multicenter, 2-Arm, Parallel-Group, Double-Blind Study To Demonstrate The Equivalence Of CT-P10 To Innovator Rituximab With Respect To Pharmacokinetic Profile In Patients With Rheumatoid Arthritis.” Conclusion: „CT-P10 and RTX were equivalent in terms of AUC0–last and Cmax in patients with active RA. Clinical efficacy for ACR20/50/70 and EULAR response rates and PD for B-cell kinetics were comparable between the two treatment groups. CT-P10 was well tolerated with a safety profile comparable to that of RTX up to week 24.“

Etanercept Biosimilar (GP2015) by Novartis:
A. da Silva and colleagues, most working for Novartis, presented this study [#1862]: “Target-Directed Development Of a Proposed Biosimilar Etanercept, GP2015: Comparability Of In Vitro Target Binding and Pre-Clinical Efficacy and Pharmacokinetics.” Conclusion: “This non-clinical similarity exercise confirms that GP2015 and the reference medicinal product are pharmacologically highly-similar with regard to target binding, anti-TNF_ biological activity and PK exposure. Future clinical trial(s) are needed to provide evidence of similar efficacy and safety of GP2015 to that of the originator product.”

Rituximab Biosimilar (PF-05280586) by Pfizer:
D. Thomas and colleagues of Pfizer presented the following study [#2372]: “Comparison Of Proposed Biosimilar PF-05280586 With Rituximab: Nonclinical and Phase I Clinical Assessments.” Conclusion: “PF-05280586 showed in vitro structural and functional similarity to rituximab-EU. PF-05280586 and rituximab appear to be well tolerated in nonclinical and clinical studies. These results support the development of PF-05280586 as a proposed biosimilar to rituximab.”

Infliximab Biosimilar (CT-P13) by Celltrion:
Dae-Hyun Yoo and colleagues, most working for Celltrion, presented the following study [#2392]: “Impact Of CT-P13 and Originator Infliximab Treatment On Quality Of Life Derived From The Health Assessment Questionnaire (HAQ) and Short-Form 36 (SF-36) From a Randomized, Double-Blind Trial In Patients With Active RA.” Conclusion: “Treatment with infliximab improved physical function as assessed by HAQ in patients with moderate to severe physical disability which was sustained over a one year interval. These data support the comparability with respect to improvement in physical function of CT-P13 and INX in patients with active RA.”

Most advanced candidates are the infliximab and rituximab biosimilars by Celltrion. Quite strange that Pfizer is also working on a biosimilar of rituximab, but is still far behind, which also applies to the etanercept biosimilar of Novartis.
I’ve just checked my notebook, no further information.
So we have to wait for EMEA and FDA to move.

PS. If you hear something about biosimilars being introduced to the market elsewhere, please let us know.

Links:

Biosimilars at the 2013 EULAR Meeting in Madrid http://rheumatologe.blogspot.de/2013/07/biosimilars-after-eular-2013.html

Arthur’s Pass


I didn’t have much time to spend around Arthur’s Pass. There’s a national park, yes, but if don’t have time you’re spending much time in sight of power lines, the highway (SH 73), and the railway. There are only three passes connecting the West Coast with the Eastern parts of the South Island; Arthur’s Pass and Lewis’ Pass are the important ones with more traffic than Haast Pass in the Southern part. But you might also keep the bad things, especially power lines, in your back and enjoy interesting sights.
The Waimakariri valley was filled with violet lupines. The snow had already been gone save for a few patches on the higher mountains.


I can’t tell you much about the village, it’s where the train stops and you stack up provisions. As for walking tracks, you can look up http://www.doc.govt.nz/parks-and-recreation/tracks-and-walks/canterbury/north-canterbury-and-arthurs-pass/arthurs-pass-short-walking-tracks/, provided by the Department of Conservation.
There’s a nice walk to the Devil’s Punchbowl, a waterfall, 131 m, with lots of spray. The Maori name is Te Tautea o Hine Kakai. Have a look at the picture.


I have been more excited by the region around the Bridal Veil Fall, not far away from the Devil’s Punchbowl. Though you don’t get near to the waterfall, you have a nice sight from an elevated looking point, where you can also sit and muse, write and enthuse. 


After sitting for a while and again a while, I went down to the stream, which is filled by the waterfall. And there the landscape is of a beauty ancient Chinese poets and painters were looking for and praised in the works of art.




Other texts on this New Zealand travel:
New Zealand Itinerary with Annotations and Pictures http://rheumatologe.blogspot.de/2013/12/blog-new-zealand-itinerary-with.html 




Newer Biologics at the ACR 2013 Meeting in San Diego



I've listed the newer biologics. Already I've marked some red as there haven't been new studies or an old study had been presented. I have already gone into detail concerning Mavrilimumab, SAN-300, and Tregalizumab. I'll have a look at other compounds soon.


Links:
Tregalizumab http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/tregalizumab-at-acr-2013-meeting-in-san.html


Tuesday, January 14, 2014

Lässt sich Rheuma endlich heilen?



Heute kommt eine meiner Patientinnen zu einem Regelbesuch und bringt einen Zeitungsartikel mit. „Rheuma lässt sich endlich heilen!“ verkündet da leichtfertig die Gazette „Freizeit Spass“ (Nr. 2/2014 auf S. 57).

Im Artikel wird zunächst über die rheumatoide Arthritis referiert. „Anfangs können Cremes und Gels mit Ibuprofen sowie kühle Quark-Umschläge gegen die Schmerzen helfen.“ Essig, Arnika-Tinktur, Krankengymnastik und Sport werden empfohlen. „Oft müssen Betroffene jedoch dauerhaft Medikamente einnehmen.“
Das ist nicht alles ganz falsch, aber auch nicht richtig. Wichtig in der frühen Phase ist es, eine verlässliche Diagnose zu bekommen. Natürlich kann man sich mit den oben genannten Mitteln behelfen. So wie es im Artikel steht, könnte man meinen, dass man zunächst Zeit hat, Hausmittel auszuprobieren und erst später den Rheumatologen aufsuchen muss. Das ist aber falsch. Wenn Gelenke über Wochen geschwollen bleiben, dann ist der Besuch beim Rheumatologen dringend notwendig.

Im Artikel werden NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika), „Kortison“ und Coxibe behandelt, allerdings rechts ungenau und auch fehlerhaft. Die klassischen NSAR wie Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Acetylsalicylsäure und weitere mehr bergen ein erhöhtes Risiko für Magen/-Darmblutungen. Deshalb wird in der modernen Medizin ein Magenschutzmittel, z.B. Omeprazol, dazugegeben. Wassereinlagerungen, Blutdruckerhöhung oder Nierenschwäche sieht man bei diesen Medikamenten wie auch den Coxiben deutlich häufiger als bei den niedrigen Dosierung von vorwiegend Prednisolon („Kortison“), wie es in der Rheumatologie bei der rheumatoiden Arthritis überbrückend gegeben wird. Coxibe sind eine neuere Entwicklung, die aber ähnlich wie die klassischen NSAR wirken. Sie haben den Vorteil, dass sie deutlich weniger Magenprobleme bereiten. Das ist wichtig, denn daran sind früher viele Menschen gestorben.

Und nun kommt unter der der Zwischenüberschrift „Neue Methode macht große Hoffnung“ eine „Sensation“, die keine ist! „Für schwere Fälle haben Ärzte der Berliner Charité nun eine Methode gefunden, mit der sie Patienten dauerhaft helfen können.“ Dahinter verbirgt sich eine autologe Stammzelltransplantation. Stammzellen werden vom Patienten gewonnen und eingefroren. Dann wird eine Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt, die sämtliche verblieben Stammzellen zerstört. Der Patient hat dann keine Abwehrzellen mehr und ist extrem anfällig für Infekte jede Art. Das macht man in der Regel bei bösartigen Erkrankungen, beonderes Lymphdrüsenkrebs, Leukämie und auch bei der systemischen Sklerodermie. Der Artikel beschreibt eine Anwendung bei einer Lupuspatientin. Bei einer rheumatoiden Arthritis hingegen würde man das große Risiko, nämlich an der Therapie zu versterben, nicht eingehen. „Die Therapie soll auch bei anderen Autoimmun-Erkrankungen prima funktionieren.“

Vielleicht können wir darauf einigen, dass die autologe Stammzelltransplantation keine anerkannte Therapie der rheumatoiden Arthritis ist und dass es genügend weniger gefährliche Optionen für die Behandlung gibt.




Carpe Diem Special #72, Alexey Andreyev's 3rd


Distinct snow crystals
Joining into a carpet
Just to melt away



Storm front in the West
All those snowflakes coming down
Gone with the wind

Moon delivers
Spills milk from the milkyway
Onto the fresh snow