11. TNF-alpha-Forum in München

Wie jedes Jahr im Januar trafen sich Dermatologen, Gastroenterologen und Rheumatologen zum interdisziplinären Austausch zu TNF-alpha-Inhibitoren und anderen Biologika sowie Fragen, die sich um Diagnostik und Therapie dieser Patientengruppen. Das Forum fand zum elften Mal statt. Es ist bereits eine Institution. Der Austausch der verschiedenen Disziplinen ermöglicht Erkenntnisse, die uns sonst verborgen blieben.

Fachübergreifendes Plenum

Nach den Begrüßungen (Dr. M. Busse und Prof. Dr. A. Rubbert-Roth) und Ablaufinformationen fand das fachübergreifende Plenum statt – Thema: Interdisziplinäre digitale Kommunikation in der Entzündungsmedizin“.

… in der Rheumatologie

Den Vortrag sollte eigentlich Prof. Dr. med. H. Schulze-Koops halten, der jedoch wg. einer Sportverletzung nicht teilnehmen konnte (zum Sport kommen wir aber noch später). Übernommen hat das Vortragsthema Prof. Dr. med. G.-R. Burmester, der einen Blick in die Zukunft wagte. Es wurde eine Patientin vorgestellt, die sich um Symptome sorgte und diese elektronisch erfassen und mit anderen Daten vernetzen ließ. Es waren dies anamnestische Angaben, Untersuchungsdaten, Bildgebung, Bewegungsdaten (Vergleich von Quantität und Qualität - weniger Schritte, vermeidet Treppensteigen), genetischen Daten, Expression von Genen, Autoantikörpern. Der Patientin werden dann Therapieoptionen vorgestellt. Sie wählt eine Option, bei der auch die Adhärenz durch einen Event Marker überprüft wird. Auch ein Ausblick auf "CAR T cells" wird gewagt - CAR steht nicht für Automobil sondern für chimeric antigen receptor. Untersuchung des individuellen Genoms wird z.B. Aussagen zum Ansprechen von Medikamenten liefern können. Big data - es gilt die fünf V zu beachten:

•      Volume - 1100 Terabyte pro Person und Lebensdauer [Anmerkung: in der Serie Caprica hatte man 200 Terabyte für die Digitalisierung des ganzen Menschen angenommen]

•      Velocity - ansteigende Datenmenge, Geschwindigkeit von Sensoren, Geschwindigkeit der Datenverarbeitung

•      Variety - Patientengeschichte, Bildgebung, Labordaten, Versicherungsdaten, Social Media, Wetter, Aktivität

•      Veracity - Wahrheitsgehalt der Daten

•      Value - Nutzen der Daten im Interesse des Patienten

… in der Dermatologie

Den Vortrag hielt Prof. Dr. med. D. Thaçi, der sich dem Thema näherte, indem er zunächst die Notwendigkeit interdisziplinärer Interaktion bei Systemerkrankungen herausstellte -: die Nähe zu anderen Autoimmunerkrankungen wie ankylosiernder Spondylitis, Multipler Sklerose, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, atopischer Dermatitis, Rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes und weiteren. Aber Lungenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Osteoporose, Krebs, metabolische Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen eine Rolle.

Prof. Thaçi stellte ein Positionspapier zur Telemedizin in der Dermatologie vor. Immerhin haben die dermatologischen Praxen und Kliniken jährliche etwa 18 Millionen Patientenkontakte. "Videokonsultation ist nicht als neue Behandlungsmethode, sondern vielmehr als eine Prozessinnovation zu verstehen".

… in der Gastroenterologie

Der Vortrag wurde von Prof. Dr. med. St. Schreiber gehalten. Er setzte die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in den Mittelpunkt und zeigte die Verbindung zu anderen Fachabteilungen exemplarisch durch Befall anderer Organsystem auf:

•      Nephritis - Nephrologie

•      Neuropathie - Neurologie

•      Uveitis / Episkleritis - Ophthalmologie

•      Arthritis / Spondylitis - Rheumatologie

•      Bronchiolitis - Pulmologie

•      Pyoderma / Erythema nodosum - Dermatologie

In der Universität Kiel sind acht Fachrichtungen unter einem Dach etabliert. Dabei werden aber auch interdisziplinäre Konferenzen eingesetzt, um an Fallvorstellungen gemeinsam zu lernen. Verbundene Datenbanken und die elektronische Patientenakte helfen ebenso bei dieser Aufgabe.

Weitere Herausforderungen an die elektronische Kommunikation als patientenzentrierte Lösung bestehen in Zugriffsrechten, Verschlüsselungen, sicherer Kommunikation, und weiteren.

Das Anschwellen von Datenmengen ist immens, wenn man noch weitere Möglichkeiten wie Social media, Kreditkarten-Käufe, Wetter, Teilnahme an Sport, Krankheitstage, usw. in Betracht zieht.

Deshalb forderte Prof. Schreiber:

•      nur Speicherung abrechnungs- und behandlungs-relevanter Daten

•      Dokumentation mit minimalem Zeitverlust

•      Vernetzung nur im Rahmen der klinischen Notwendigkeit

•      Abfragen auf den einzelnen Behandlungsfall ausgerichtet

•      Nutzung in der Patientenversorgung

Plenum Rheumatologie

In diesem Jahr wurden zwei Einzelveranstaltungen durchgeführt: das Plenum Rheumatologie, über das ich berichten werde, und das Plenum Gastroenterologie, das parallel stattfand.

Rheumatoide Arthritis – Leitliniengerechte Therapie 2018

Prof. Dr. med H.-M. Lorenz brachte uns dieses Thema näher.

Was ist eigentlich eine frühe RA (rheumatoide Arthritis)? Die Definition hat sich erheblich verändert, früher nannte man so eine Erkrankungsdauer von kleiner zwei Jahren, nun ist man bereits bei kleiner vier Wochen angelangt.

CCP-Antikörper können bereits Jahre vor den ersten Symptomen positiv sein. Ergibt sich daraus eine Behandlungsindikation? Nein. Z.B. konnte in einer schwedischen Zwillingsstudie nachgewiesen werden, dass 91,5% der CCP positiven Studienteilnehmer nach drei Jahren keine Symptome für eine RA entwickelt hatten.

Die radiologische Progression steigt parallel zur Anzahl der geschwollenen Gelenke und Höhe des CRP. Außerdem ist die radiologische Progression stärker bei Frauen als bei Männern. Dies ist aber nicht in den Leitlinien zu finden!

In der ganzen Republik besteht ein Mangel an Rheumatologen. Darauf achten die zuweisenden Hausärzten, Orthopäden und weitere überhaupt nicht. Die limitierte Kapazität wird mit Patienten, die an Polyarthrose leiden oder chronischen Schmerzen am Bewegungsapparat, überlastet, so dass weniger Zeit für die Patienten übrig bleibt, die an entzündlich-rheumatischen Erkrankungen leiden. Lorenz stellte ein Modell vor, in dem eine Screening-Sprechstunde durchgeführt wird, damit diejenigen, die schnelle Hilfe gegen entzündlich-rheumatische Erkrankungen benötigen, nicht zu lange auf der Warteliste für einen Termin stehen.

Therapieversagen – Was wann tun?

Das Thema hatte Prof. Dr. med. U. Müller-Ladner aufbereitet.

Obwohl die DGRh bereits 2012 eine Leitlinie erstellt hatte, die als erstes Biologikum alle zuließ, ist Deutschland zusammen mit Italien Schlusslicht in der Verordnung von TNF-Inhibitoren.

Prof. Müller-Ladner stellte die Unterschiede zu anderen Leitlinie (EULAR und ACR) heraus. Die Prognose über ein Therapieversagen zeigt sich z.B. bei den Prognose-Parametern der EULAR an und kann auch über Biomarker bestimmt werden. Die Verfügbarkeit bzw. auch die Bezahlbarkeit von Therapieoptionen kann die Definition von Therapieversagen beeinflussen.

Müller-Ladner erteilte der Bestimmung von ADA (Anti-Drug-Antibodies) eine charmante Abfuhr. „Nice to have“, aber in der Rheumatologie nicht notwendig. Für die Entscheidung, ob ein Therapieversagen besteht, sind klinische Untersuchung und Entzündungsparameter sinnvoller; allerdings könne dies in der Dermatologie oder Gastroenterologie durchaus anders diskutiert werden.

Im Ausmaß des Erreichens eines ACR 20 unterscheiden sich Biologika, die nach dem ersten TNF-Inhibitor eingesetzt werden nicht wesentlich. Allerdings hält die Effektivität von Abatacept, Rituximab und Tocilizumab länger an als die des zweiten TNF-Inhibitors.

PsA – Individualisierte Therapie einer heterogenen Erkrankung

Dr. med. F. Behrens referierte über verschiedene Leitlinienansätze und deren Konsequenzen zur Therapie der Psoriasisarthritis. Er unterteilte die aktuellen Leitlinien in eine horizontale und eine vertikale Vorgehensweise. Die GRAPPA Leitlinie geht horizontal vor, indem sie die Erkrankung in periphere Arthritis, axiale Erkrankung, Enthesitis, Daktylitis, Hautbefall und Nagelbefall einteilt. Die Einteilung vertikal gilt für EULAR Empfehlungen, bei denen die Erkrankung in Therapie-Phasen eingeteilt wird, um dann entsprechend des Therapieversagens weiter behandelt zu werden. Ein wesentlicher Unterschied besteht in der Reihenfolge der verschiedenen Biologika. Die EULAR Leitlinie sieht TNF-Inhibitoren als erste Option von, bei Versagen IL-12/23- oder IL-17-Inhibitoren und dann erste den PDE-4-Inhibitor vor. Bei der Enthesitis zeigt sich jedoch eine Überlegenheit für den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab gegenüber TNF-Inhibitoren.

Interessant waren auch die Daten zur Uveitis. Etwa 33% der Patienten mit ankylosierender Spondylitis und etwa 25% der Patienten mit Psoriasisarthritis erleiden im Verlauf der Erkrankung eine Uveitis. Andererseits machen diese Erkrankungen nur einen Teil aller Uveitiden aus. Adalimumab, Etanercept, Infliximab sprechen mit Methotrexat ähnlich an, ohne MTX liegt das Wiederauftreten einer Uveitis unter Etanercept höher als bei den anderen beiden TNF-Inhibitoren.

Behrens zitierte noch interessante Studien, etwa zu Änderungen des Mikrobioms unter IL-17-Inhibition. Für mich aber waren am interessantesten die GRAPPA Empfehlungen bei Komorbiditäten, in denen eine Einteilung in sechs Kategorien vorgenommen worden ist.

„Bei riesigen Nebenwirkungen fressen Sie die Packungsbeilage und erschlagen Sie Ihren Arzt und Apotheker!?“ - Packungsbeilage, Fachinformationen und Realität im ärztlichen Alltag

Prof. Dr. med. G.-R. Burmester hielt diesen kurzweiligen Vortrag trotz des ernsten Hintergrundes, denn die Vorgeschichte enthält die Missbildungen bei Neugeborenen nach Anwendung von Contergan. Deutschland zählte danach zu den wenigen Ländern, die eine Packungsbeilage noch vor der verbindlichen Einführung durch die EU vorschrieb. Der Arzt stellt immer noch die wichtigste Informationsquelle zu Medikamenten (83,4%) dar, aber 65,3% der Patienten informieren sich auch den Beipackzettel. 31% der Patienten lesen den Beipackzettel zur Entscheidungsfindung, ob das Präparat überhaupt eingenommen wird.

Prof. Burmester legte den Zollstock an die Spalten des Beipackzettels von Methotrexat und kam auf eine Länge von 1,20 m komprimierten (kleine Punktzahl der Schrift) an Lesestoff. Der Beipackzettel eines Glukokortikoids brachte es sogar auf ca. 1,75 m.

Bei einen Biologikum wurden im Beipackzettel ca. 40 allgemeine Nebenwirkungen und ca. 40 Nebenwirkungen aus klinischen Studien benannt. Hieraus können Überforderungen, Verunsicherung und Ängste entstehen, die zu Therapieabbrüchen und zusätzlicher Inanspruchnahme von ambulanten und stationären Ressourcen führen können. Ein klinischer Pharmakologe wird zitiert: "Es sind mehr Patienten durch das Lesen des Beipackzettel als durch die Nebenwirkungen des Medikaments gestorben."

Der Informations-Overkill entsteht durch die gesetzlichen Vorgaben. Die EU-Produkthaftungsrichtlinie zwingt die Industrie jede mögliche Nebenwirkung anzugeben.

Medikamentenaufklärung gehört in den Bereich der ärztlichen Tätigkeit. Diese Aufklärung sollte in einer angenehmen Umgebung erfolgen. Der Arzt sollte sich über Wissensstand und bevorzugter Kommunikationsebene des Patienten informieren. Was will der Patient denn wissen; was ist ihm z.B. zu viel. Man die Aufklärung durch die rheumatologischen Fachangestellten vertiefen lassen (sehr sinnvoll, da weniger Berührungsängste, auch weniger Hemmungen, Unverständnis oder Ängste zuzugeben), aber man kann sie nicht an diese delegieren. Die Informationsbögen der DGRh haben sich bewährt.

Bei off label Therapien bestehen besondere Anforderungen an Aufklärung und Dokumentation.

Burmester zitierte Albert Einstein: "Everything should be made as simple as possible, but not simpler." [Anmerkung: ob er da schon Ronald Reagan oder Donald Trump antizipiert hat ...?]

Am patientenfreundlichen Beipackzettel wird gearbeitet (AG Beipackzettel).

Abendvortrag

Chillst Du noch oder schwitzt Du schon?

Unter diesem Titel kam der lebhafte Vortrag von Frau Prof. Dr. med. Dr. Sportwiss. Ch. Graf. Eigentlich dürfte ich nicht weiterschreiben, da man mir als Kölner Voreingenommenheit unterstellen könnte – aber der Vortrag war wirklich gut.

Weniger Bewegung für zu mehr Krankheit und Sterblichkeit - genügend belastbare Studien zeigten dies. Positive Effekte durch mehr Bewegung wurden bei z.B. Depression, Angst, Demenz, Parkinson, COPD, Malignomen, Adipositas, Diabetes, Bluthochdruck, KHK, Apoplex, Arthrosen, Osteoporose, Rückenschmerzen, rheumatoider Arthritis und weiteren festgestellt. Aber -: allenfalls 25% bewegen sich ausreichend. Bei RA-Patienten fand eine amerikanische Studie lediglich 10%, die sich 150 Minuten pro Woche sportlich betätigten (dazu würde auch Walking zählen).

Das Risiko, eine RA zu entwickeln steigt mit jeden 5 kg/m² um 13%.

Muskeltätigkeit setzt Botenstoffe frei:

•      die Lipolyse wird z.B. durch IL-6 angeregt

•      Irisin fördert den Umbau in "braunes" (eigentlich beiges) Fettgewebe

•      IGF-1, FGF-2, TGF-ß wirken auf den Knochenaufbau

•      IL-6 lässt TNF sinken und IL-10 ansteigen (Makrophagen)

•      und weitere mehr

Bei RA werden drei- bis fünfmal 30-60 Minuten und zwei- bis dreimal Krafttraining für 30-45 Minuten gefordert. Das Ziel ist 150 Minuten pro Woche bzw. 10.000 Schritte pro Tag. Bei Adipositas 13.000 Schritte pro Tag. Das ist allerdings ein hochgestecktes Ziel!

Workshops

Die Workshops fanden am zweiten Tag des Forums statt.

Fehlerquellen und deren Management bei rheumatologischen Diagnosen und ihren Therapien

Frau Prof. Dr. med. I. Kötter stellte verschiedene Klassen von Fehlern vor:

•      Ankerheuristik - bestimmte Informationen werden als wichtig erachten und führen dadurch zum Übersehen von anderen Faktoren

•      Verfügbarkeitsfehler - womit man sich zuletzt beschäftigt hat, das fällt einem als erstes wieder ein

•      Repräsentativheuristik - Beschwerden werden auf Persönlichkeitsmerkmal oder Patientengruppe geschoben und man nimmt die Symptome nicht ernst

•      Bestätigungsfehler - man sucht unbewusst Fakten, die das eigene Konzept bestätigen

•      Kontextfehler - Symptome werden einem Organsystem zugeordnet und andere Ursachen nicht in Betracht gezogen (Oberbauchschmerz / Pneumonie)

•      Einrahmungseffekt - je nachdem, wie eine Information präsentiert wird, kommt es zu einer Entscheidung (Hyperventilation vs. Belastungsdyspnoe)

•      Selbstüberschätzung - übertriebenes Vertrauen in die eigene Fähigkeiten kann Reevaluation und Korrektur verhindern

•      Posterior Probability Error - eine Krankheit, die früher bei einem Patienten aufgetreten ist, wird wieder als Ursache angenommen

•      Vorzeitige Schlussfolgerung - führt dazu, dass man vorschnell mit den diagnostischen Überlegungen aufhört

•      Visceral Bias - gute oder schlechte Gefühle gegenüber dem Patienten beeinflussen die Entscheidung

Verschiedene Medikationsfehler und -fallen wurden aufgezeigt:

•      MTX bei Niereninsuffizienz

•      NSAR plus Steroide ohne Pantoprazol

•      tägliche Einnahme von MTX (besonders, wenn es dann auch so im Arztbrief steht)

•      Sulfasalazin oder Celecoxib bei Sulfonamidallergie

•      Wirkverlust von Mycophenolat Mofetil bei PPI

•      Wirkverstärkung von Azathioprin bei Allopurinol

•      keine Pneumocystis jerovii Prophylaxe bei Cyclophosphamid oder hochdosierter Prednisolontherepie

•      keine INH Prophylaxe

Bei Risiko-Patienten für eine Tuberkulose (z.B. häufige Fernreisen oder Arbeit in der Dritten Welt, Wohnen in Gemeinschaftsunterkünften), sind die Teste (z.B. Quantiferon-Test) auch öfter durchzuführen bei der Therapie mit Biologika. Manchmal benötigt man auch wieder den Mendel-Mantoux-Test (ggf. über Gesundheitsamt). Ein erhöhtes Risiko für eine Reaktivierung besteht besonders unter Leflunomid.

Fehlermanagement durch Behebung systembedingter (Arbeitsüberlastung, Personalmangel, mangelnde Fehlerkultur usw.) und individueller Ursachen.

Konventionelles Röntgen bei Rheuma – neu betrachtet im Vergleich zu MRT

PD Dr. med. K.-G. Hermann berichtete über die Unterschiede von Röntgen und Magnetresonanztomografie. Ein CT-Abdomen entspricht der Strahlenbelastung von 500 Röntgenaufnahmen des Thorax.

Wenn es um Erosionen geht, sind die Füße häufig der Schlüssel zur Diagnose.

Frühe Veränderungen sieht man besser im MRT.

Dr. Hermann riet vom PET (Positronen-Emissions-Tomografie) bei nicht-onkologischen Fragestellungen ab. Allenfalls bei Großgefäßarteriitiden könne sie eingesetzt werden, wenn alle anderen Methoden kein definitives Ergebnis erbracht hätten.

Ernährung bei chronisch entzündlichen Erkrankungen – Segen oder Fluch?

Frau Prof. Dr. med. Y. Zopf.

Vielleicht bei Nicht-Gastroenterologen nicht so bekannt, aber die neuen Therapien habe dazu geführt, dass auch Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dick werden, BMI über 30 kg/m² bei 33%! Mikronährstoffe können jedoch fehlen und müssen dann substituiert werden. Vitamin D und Kalzium sowie Vitamin B12, Zink, omega-3-Fettsäuren können dazu gehören. Eisenmangelkorrektur in der Remissionsphase. Bei den meisten Mikronährstoffen reicht die Zufuhr über Nahrungsmittel.

Das Mikrobiom wurde angesprochen sowie auch die Effekte von Resveratrol und Curcumin auf chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Bei der rheumatoiden Arthritis kann eingesetzt werden

•      laktovegetabile Basiskost zur Senkung der Arachidonsäurezufuhr

•      erhöhte Zufuhr von Antioxidantien und Spurenelementen

•      Verbesserung des Verhältnisses von omega-3- und omega-6-Fettsäuren

•      Gewichtsreduktion

•      Senkung eines erhöhten Harnsäurespiegels

•      Prävention von Osteoporose

•      Ausschluss von Nahrungsunverträglichkeiten bzw. Allergien

Man kann omega-3-Fettsäuren über Leinöl, Seefisch, Rapsöl, Walnüsse zu sich nehmen. Polyphenole, Karotinoide, Bromelain, Sulfide, Monoterpene und weitere kann man sehr gut über ein vegetabile Kost mit Kräutern und Gewürzen zu sich nehmen. Kokosöl hat übrigens antientzündliche Eigenschaften. Sekundäre Pflanzenstoffe wirken häufig über die Inhibition von NF-kappa-B.

Eine Studie mit Curcumin über 90 Tage mit je N=12 in drei Armen zeigte eine Besserung klinischer Symptome, BSG, CRP und RF. Das wird man aber an einem größeren Kollektiv zu überprüfen haben.

Ernährungsumstellungen müssen erst einmal nur für zwei Wochen durchgehalten werden, um feststellen zu können, ob ein erwünschter Effekt eintritt.

Hochdosiertes Vitamin C ist nicht so harmlos, wie gedacht – in einer Studie fand man eine schnellere Metastasierung. Der orthomolekularen Medizin werden die Risiken von Überdosen an Vitamin und Mikronährstoffen vorgehalten - eine Einschätzung des Bundesamtes für Risikobewertung liegt vor.

Bei Muskelaufbau können verzweigtkettige Aminosäuren hilfreich sein.

Fasten ist nur sinnvoll bei unklaren Allergien. 5-7 Tage Fasten führt zu einem dramatischen Verlust an Muskelmasse.

Welches Biologikum – was brauche ich für die Entscheidung? Ein interdisziplinärer Workshop

PD Dr. med. U. Helwig (Gastroenterologie) und Prof. Dr. med. M. Aringer (Rheumatologie).

Secukinumab bei M. Crohn kontraindiziert.

MRT oder Röntgen -: bei bildgebenden Verfahren sollte der Rheumatologe die Bilder selber sehen und sich nicht auf auswärtige Befundungen verlassen.

Konsiliarische Untersuchen – Überweiser darauf trainieren, nicht ein paar Tage vor dem Konsil eine hochdosierte Prednisolon-Therapie zu beginnen, da der Rheumatologe dann nichts mehr sieht und die Diagnosestellung verzögert wird.

ACTH Test nur nach kurzfristiger Beendigung einer langjährigen Prednisolon-Therapie.

Das breiteste Spektrum von Erkrankungen kann mit Infliximab und Adalimumab bedient werden (RA, AS/SpA, MC, CU, Pso, PsA). Für die rheumatoide Arthritis (RA) stehen Biologika gegen TNF, IL-6, CD28 auf T-Zellen und CD20 auf B-Zellen zur Verfügung. Für die ankylosierende Spondylitis / Spondyloarthritis (AS/SpA) stehen Biologika gegen TNF und IL-17A zur Verfügung. Für den Morbus Crohn (MC) stehen Biologika gegen TNF, IL-12/23 und Integrin zur Verfügung. Für die Colitis ulcerosa (CU) stehen Biologika gegen TNF und Integrin zur Verfügung; wahrscheinlich bald auch gegen IL-12/23. Für die Psoriasis, insbesondere die Plaque-Psoriasis (Pso) stehen Biologika gegen TNF, IL-17A, IL-17A-Rezeptor, IL-23 und IL-12/23 zur Verfügung. Für die Psoriasisarthritis (PsA) stehen Biologika gegen TNF, IL-17A und IL-12/23 zur Verfügung.

Quiz und Zusammenfassung beendeten das Forum

Herzlichen Dank an Dr. M. Busse sowie stellvertretend an Frau F. Gehres und Frau W. Dennhardt für die Organisation dieser Großveranstaltung.

Schon einmal vormerken: das 12. TNF-alpha-Forum 2019 findet bereits am 11./12.01.2019 in München statt.

.