Otezla® and an increased risk of suicide

Otezla® (active ingredient: Apremilast from Celgene) has been given a "Red Hand Letter" this month. In a "red hand letter" all physicians in Germany get important communications about a drug (e.g. new discovered side effects of a drug).

In the summary the letter reads: "Occasional cases of suicidal thoughts and suicidal behavior (with or without history of depression) have been reported in clinical trials and after market introduction (frequency ≥1/1,000 to ≤1/100). Cases of successful suicide have been reported after market introduction in patients treated with Apremilast."

The following background information has been given: "Notes on suicide thoughts and suicide behaviors: - The data collected after market launch by 20^th March 2016 included 65 reported cases with 5 suicides completed, 4 suicide trials, 50 cases with suicide thoughts, 5 cases with depression and suicide thoughts, and 1 case with suicidal behavior. (...)"

Perhaps I’m too skeptical about small molecules, but I had argued already years ago that a change in communication within the cell could lead to more problems in regard to side effects than the interruption of communication between cells (e.g. by biologics). For the biologics used up to date in rheumatology, I do not know an increase in suicide and suicidal ideation; however, Amgen had withdrawn from the development of brodalumab (anti-IL-17R autoantibody). Brodalumab will be available in the US as Siliq, an introduction to Europe is expected for the first quarter of 2017. More about this has been discussed in the psoriasis network (in German!). For Tofacitinib, two suicides were listed in 2012, "ADVISORY COMMITTEE MEETING TOFACITINIB FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS". For baricitinib the number of patients tested may still be too low to answer this question.

I have used Otezla® very rarely since I have preferred other drugs, which were approved earlier, because of better knowledge and more experience. I won’t change this attitude. On the other hand, a danger that is known is also a lesser danger. 

Links (some texts in German):
Psoriasis-Netz zu Brodalumab http://www.psoriasis-netz.de/lexikon/brodalumab-siliq 
ADVISORY COMMITTEE MEETING TOFACITINIB FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS im Jahr 2012 - http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM302960 http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/brodalumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html 
http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/neue-therapien-bei-rheumatoider.html 
http://rheumatologe.blogspot.de/2016/08/protein-kinase-inhibitors-small.html

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Otezla® und ein erhöhtes Risiko für Selbstmord

Zu Otezla® (Wirkstoff: Apremilast der Firma Celgene) hat es diesen Monat einen „Rote Hand Brief“ gegeben. In einem „Rote Hand Brief“ bekommen alle Ärzte wichtige Mitteilung zu einem Medikament.

In der Zusammenfassung steht nun:„Gelegentliche Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (mit oder ohne Depression in der Anamnese) wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (Häufigkeit ≥1/1.000 bis ≤1/100). Fälle von vollendetem Suizid wurden nach Markteinführung bei Patienten, die mit Apremilast behandelt wurden, berichtet.“

Folgende Hintergrundinformationen wurden u.a. gegeben: „Hinweise bezüglich Suizidgedanken und Suizidverhalten: 
- Die nach Markteinführung bis zum 20. März 2016 erhobenen Daten umfassten 65 gemeldete Fälle mit folgender Verteilung: 5 vollendete Suizide, 4 Suizidversuche, 50 Fälle mit Suizidgedanken, 5 Fälle mit Depression und Suizidgedanken sowie 1 Fall mit suizidalem Verhalten. (…)“

Vielleicht verhalte ich mich gegenüber den small molecules zu skeptisch, aber ich habe schon vor Jahren die Meinung vertreten, dass eine Veränderung der Kommunikation innerhalb der Zelle mehr Probleme in Hinsicht auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach sich ziehen könnte als die Unterbrechung der Kommunikation der Zellen untereinander (z.B. durch Biologika). Für die die bislang in der Rheumatologie eingesetzten Biologika ist mir eine Erhöhung von Suizid und Suizidgedanken nicht bekannt; allerdings hatte sich Amgen aus der Entwicklung von Brodalumab (anti-IL-17R Autoantikörper) zurückgezogen. Brodalumab wird als Siliq in den USA erhältlich sein, eine Einführung in Europa wird für das 1. Quartal 2017 erwartet. Mehr dazu im Psoriasis-Netz. Für Tofacitinib wurden zwei Suizide im Schreiben „ADVISORY COMMITTEE MEETING TOFACITINIB FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS” im Jahr 2012 aufgelistet. Für Baricitinib kann die Zahl der getesteten Patienten für diese Frage noch zu gering sein.

Ich habe Otezla® erst sehr selten eingesetzt, da ich andere Medikamente, die früher zugelassen wurden, durch besseres Wissen und mehr Erfahrung bevorzugt habe. Daran wird sich zunächst auch nichts ändern. Andererseits ist eine Gefahr, die bekannt ist, auch eine geringere Gefahr.
Link:
Psoriasis-Netz zu Brodalumab http://www.psoriasis-netz.de/lexikon/brodalumab-siliq 
ADVISORY COMMITTEE MEETING TOFACITINIB FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS im Jahr 2012 - http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM302960 http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/brodalumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html 
http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/neue-therapien-bei-rheumatoider.html 
http://rheumatologe.blogspot.de/2016/08/protein-kinase-inhibitors-small.html

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Otezla® und die IQWIG Einschätzung

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat Otezla® (Wirkstoff: Apremilast der Firma Celgene) keinen Zusatznutzen gegenüber zweckmäßigen Vergleichstherapien zuerkennen können. Was heißt das für Patienten mit Psoriasisarthritis?

Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) legte für Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis als zweckmäßige Vergleichstherapien dien Therapie mit einem Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-alpha-Inhibitor (TNFi)wie Adalimumab, Etanercept, Golimumab oder Infliximab, gegebenenfalls auch in Kombination mit Methotrexat (MTX) fest. Die vom Hersteller vorgelegten Dossiers enthielten dazu jedoch keine Daten. Interessanterweise hat der Hersteller auch keine Zusatznutzen beantragt – weder für die Psoriasisarthritis noch für die mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis.

Otezla® ist zugelassen und kann verordnet werden. Es wird nur um den Preis gestritten. TNFi kosten im Jahr etwas über 20.000 €, Otezla® wird mit etwa 17.000 € zu veranschlagen sein, allerdings kommt man bei MTX mit unter 1100 € Jahreskosten aus.

Wir haben Patienten, die Otezla® benötigen. Und denen darf das Medikament auch verordnet werden. Aber wir werden selbstverständlich auf die Einschätzung des GBA warten.

Link:

Kein Zusatznutzen für Otezla – was heißt das? http://www.psoriasis-netz.de/medikamente/apremilast-otezla/kein-zusatznutzen-fuer-otezla-was-heisst-das.html

FDA Approval for Apremilast (Otezla) in Patients with Psoriatic Arthritis (PsA)

The FDA has approved apremilast (Otezla) to treat adult patients with active psoriatic arthritis (PsA). The currently approved DMARDs include biologics like THN-alpha-inhibitors and an IL-12/IL-23 inhibitor (ustekinumab).

The safety and effectiveness of apremilast (Otezla), a phosphodieasterase-4-inhibitor (PDE-4), were evaluated in three clinical trials involving 1,493 patients with active PsA. Patients treated with apremilast (Otezla) showed improvement in signs and symptoms of PsA compared to placebo. Link: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm390091.htm

There has been a study by Arthur Kavanaugh and colleagues (Abstract No. L13) at the 2012 ACR Meeting in Washington: “Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of a Phase 3, Randomized, Controlled Trial”. Conclusion: “Apremilast significantly improved signs and symptoms of PsA and resulted in statistically and clinically meaningful improvements in physical function. Apremilast was generally well tolerated and no new safety or laboratory signals were detected.” Lets look at some side effects: diarrhea (placebo: 2.4%; apremilast 20 mg BID: 11.3%; and apremilast 30 mg BID, 19.0%), nausea (high dose: 18.5%), headache (10.1%, and 10.7%), and more.

At the 2013 ACR Meeting in San Diego we saw even more studies.

C.J. Edwards and colleagues presented the following study [Abstract No. 311]: “Long-Term (52-Week) Results Of a Phase 3, Randomized, Controlled Trial Of Apremilast, An Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, In Patients With Psoriatic Arthritis and Current Skin Involvement (PALACE 3).” Conclusion: “Over 52 wks, APR continued to demonstrate efficacy in the treatment of PsA and associated psoriasis, including clinically meaningful improvements in signs and symptoms and physical function. APR demonstrated an acceptable safety profile with up to 52 wks of treatment and was generally well tolerated.”

M. Cutolo and colleagues presented the following study [Abstract No. 317]: “Apremilast, An Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, Is Associated With Long-Term (52-Week) Improvement In Tender and Swollen Joint Counts In Patients With Psoriatic Arthritis: Results From Three Phase 3, Randomized, Controlled Trials.” Conclusion: “Over 52 wks, APR continued to demonstrate efficacy in the treatment of PsA, including clinically meaningful improvements in SJC and TJC. APR demonstrated an acceptable safety profile and was generally well tolerated for up to 52 wks.”

G. Schett and colleagues presented the following study [Abstract No. 331]: “Apremilast, An Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, Is Associated With Long-Term (52-Week) Improvement In Physical Function In Patients With Psoriatic Arthritis: Results From Three Phase 3, Randomized, Controlled Trials.” Conclusion: “Over 52 wks, APR continued to demonstrate meaningful clinical response in PsA pts, including measures of physical function. APR demonstrated an acceptable safety profile and was generally well tolerated for up to 52 wks.”

There were some more studies shown at the  ACR 2013 Meeting in San Diego, for long-term safety look at the following study.

A. Kavanaugh and colleagues presented the following study [Abstract No. 310]: “ Long-Term Safety and Tolerability Of Apremilast, An Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, In Patients With Psoriatic Arthritis: Pooled Safety Analysis Of Three Phase 3, Randomized, Controlled Trials.” Conclusion: “APR demonstrated an acceptable safety profile and was generally well tolerated for up to 52 wks with no new safety concerns identified with long-term exposure. These data do not indicate a need for laboratory monitoring.”

We now must look, which group of patients really benefits from the new drug. We must compare efficacy and costs in everyday life. And we still need some head to head evaluation against established biologics. How about radiographic changes erosions as well as proliferations? Still some work to be done and still a long way to go, but

Welcome Otezla!

There sure are patients waiting for you! And hopefully Otezla will get EMEA approval soon.