Strontium ranelate in Knee Osteoarthritis at the EULAR 2012

Strontium ranelate in knee osteoarthritis has also been advocated at the EULAR 2012 in Berlin. It has been the Cooper/ Reginster study that had been discussed at the IOF-ECCEO12 Congress at Bordeaux earlier this year (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22148897). In April this year I've received a Red Hand Letter concerning strontium ranelate (Link to the German text: http://www.bfarm.de/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/2012/rhb-protelos.html). EMEA and the German Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte had Servier to inform all physicians in Germany about new risks concerning strontium ranelate. There is a contraindication for patients with acute venous thrombembolism, phlebothrombosis, or pulmonary embolism. Also immobilized patients aren't allowed to take strontium ranelate. Reason for this information is a study that has been published in France. More about risks at: http://www.netdoctor.co.uk/seniors-health/medicines/protelos.html.

C. Cooper and colleagues looked at efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis. The text on “objectives” doesn’t give a clue to an endpoint of the study. In “results” we are given characteristics in mean values of the patients that were assigned to the study in 113 centres. No result whatsoever! In “conclusions” we are given wishful thinking instead of conclusions drawn from results.

[AB0962] EFFICACY AND SAFETY OF STRONTIUM RANELATE IN THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED INTERNATIONAL TRIAL
C. Cooper1, R. Chapurlat2, C. Christiansen3, H. Genant4, N. Bellamy5, W. Bensen6, F. Navarro7, J. Badurski8, E. Nasonov9, X. Chevalier10, P. Sambrook11, T. Spector12, J.-Y. Reginster13. 1MRC Lifecourse Epidemiology Unit, Southampton General Hospital, Southampton, United Kingdom; 2INSERM UMR 1033 and Université de Lyon, Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France; 3CCBR Ballerup, Ballerup, Denmark; 4Radiology, Medicine and Orthopaedic Surgery University of California San Francisco, and Synarc, San Francisco, United States; 5University of Queensland, Royal Brisbane and Women's Hospital, Herston, Queensland, Australia; 6McMaster University Hamilton, Ontario, Canada; 7H. Clinico Virgen de la Macarena Servicio de Reumatologia, Sevilla, Spain; 8Centre of Osteoporosis and Osteo– articular Diseases, Bialystock, Poland; 9State Institute of Rheumatology, the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation; 10Hôpital Henri Mondor, Créteil, France; 11Royal North Shore Hospital, St. Leonards NSW, Australia; 12Kings College London, St Thomas' Campus, London, United Kingdom; 13University of Liège, Liège, Belgium
Conclusions: This large randomised placebo-controlled study will establish the long-term efficacyof SrRan on structure and symptoms in patients with knee osteoarthritis.


Strontium ranelate isn’t a goal getter in osteoporosis therapy. It has a very low persistence in patients, link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22541835. I don’t think that strontium ranelate will be a goal getter as a drug against knee osteoarthritis. I think Servier is desperately seeking a new indication to sell strontium ranelate.

Addition at 20. February 2013:
There's an editorial in this month's isssue of the Annals of the Rheumatic Diseases (Ann Rheum Dis 2013;72:157-161 doi:10.1136/annrheumdis-2012-202453) by  Floris PJG Lafeber and Jacob M va Laar: "Strontium ranelate: ready for clinical use as a disease-modifying osteoarthritis drug?" In this editorial they also discussed cindunistat and statins, but had to conclude: "Clearly, none of the three drugs presented is ready for use as a DMOAD [Disease Modyfying Osteoarthritis Drug] in clinical practice." 

Another addendum 10.05.2013:
Strontium ranelate (Protelos®; Osseor®) ist in the discussion at the EMA. 2011 a French study showed 199 severe adverse events, 52% cardiovascular events [4.Jonville-Bera AP, et al: Presse Med. 2011: 40(10): e453-e462. http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2011.07.010 as cited by Medscape Germany]. 2012 the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) added deep vein thrombosis and pulmonary embolism as contraindications. As there are more safety issues, EMA might further restrict the use of strontium ranelate.
Considering this, one would be well advised not to use strontium ranelate off-label, which would be prescribing the drug in osteoarthritis patients.

Sammelsurium (127)

Osama
Neue Theorie zu Osama bin Laden: er hat unter dem Namen Shlomo Meir eine neue Niere im Mount Sinai Hospital bekommen. (Vor seinem Ableben theoretisiert!)

Der ZitronenDoktor
Der Arzt, der frischen ZitronenSaft in die BauchHöhle einer Patientin träufeln ließ, hat das Wegberger Krankenhaus für 26.000 € verkauft. Hätten wir gut gebrauchen können. Wieder einmal gepennt.

SPD
Vielleicht der SPD doch einmal auf die Füße treten bzw. ganz anders vielleicht auf die Sprünge helfen -: Erneuerung! Meinungen vertreten, nicht Meinungen aus MeinungsUmfragen, auch wenn das zunächst aneckt. Die Grünen waren mit ihren Meinungen auch erst Exoten und sind nun Mainstream.

MilitärDekan
Da meldet sich der MilitärDekan zu Wort mit einem offenen Brief an Frau Käßmann, denn auch er möchte einmal im RampenLicht stehen. "Ist es unchristlich, sich selbst und seine Kameraden zu verteidigen?" Aber darum geht es überhaupt nicht, sondern darum, dass wir am Hindukush nichts zu suchen haben (ich wollte schon schreiben, nichts verloren haben, doch das schon, wir verlieren gewaltig). "Man muss auch denen helfen, die das [Mandat in Afghanistan] in die Tat umsetzen müssen." Aber klaro, das ist nämlich die Aufgabe des MilitärDekans und nicht, offene Briefe an Frau Käßmann zu schicken.

Sirukumab at the EULAR 2012

Sirukumab (formerly known as CNTO 136) is a human MAB that binds to the cytokine IL-6, designed for the treatment of rheumatoid arthritis. So sirukumab will be competiting with tocilizumab. Several studies have been presented at the 2012 EULAR meeting in Berlin. Actually there have been three abstracts to one study and another study using serum samples of the mentioned phase 2 study.


B. Hsu and colleagues presented a phase 2 study with proof of concept part and a dose ranging part to determine efficacious and safe sirukumab dose regimens. It doesn´t surprise that "sirukumab in combination with MTX, improved physical function as well as reduced multiple other signs and symptoms of RA." As tocilizumab marketing is stressing the point of monotherapy, this study on sirukumab comes in combination with methotrexate.


[FRI0181] SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IMPROVES PHYSICAL FUNCTION IN PATIENTS WITH ACTIVE RA DESPITE METHOTREXATE THERAPY: RESULTS FROM A 2-PART, PROOF-OF-CONCEPT, DOSE-RANGING, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY
B. Hsu1, C.-F. Chiou1, S. Sheng1, J. Smolen2, M. Weinblatt3. 1Janssen R&D, Spring House, PA, United States; 2Medical U of Vienna and Hietzing Hospital, Vienna, Austria; 3Brigham & Women's Hosp, Boston, MA, United States
Conclusions: In this Phase 2 study of patients with active RA despite MTX therapy, sirukumab in combination with MTX, improved physical function as well as reduced multiple other signs and symptoms of RA.


B. Hsu and colleagues show further details of the phase 2 study in another abstract. The new provisional 2011 ACR/EULAR rheumatoid arthritis (RA) remission criteria were used to assess remission rates. The highest remission rates were achieved in the 100 mgs sirukumab SC group.


[OP0025] RESULTS FROM A MULTICENTER, INTERNATIONAL, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY OF SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
B. Hsu1, S. Sheng1, M.E. Weinblatt2, J.S. Smolen3. 1Janssen Research & Development, LLC, Spring House, PA; 2Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, United States; 3Medical University of Vienna and Hietzing Hospital, Vienna, Austria
Conclusions: Higher remission rates according to both the 2011 ACR/EULAR and the DAS28 (CRP) criteria were achieved with sirukumab at SC dose regimens ranging from 25-100 mg q2w-q4w compared with placebo. After placebo crossover to sirukumab, all groups achieved increasing remission rates over time with continued sirukumab treatment. The highest sirukumab dose regimen (100 mg q2w) achieved the highest remission rates. The 2011 ACR/EULAR criteria were more stringent than the DAS28 (CRP) criteria; and the Boolean-based definition was more stringent than the SDAI-based definition.


It feels like Hollywood comes to EULAR - here´s part three of the story. B. Hsu and colleagues on efficacy and safety of SC sirukumab. " Thru wk38, AEs occurred more often w/ SRM than PBO (81 vs 67%), including minor infections/infestations (31 vs 13%), GI disorders (19 vs 10%), & injection site reactions (16 vs 3%). Leukopenia (19, 13% [1 NCI Gr 3]), neutropenia (5, 3% [3 Gr 3]), thrombocytopenia (3, 2% [1 Gr 3, 1 Gr 4]), & lymphopenia (2, 1%, [1 Gr 3, 1 Gr 4]) were reported w/ SRM." We have to see later in real life as for leukopenia and neutropenia. See my blog for these in patients treted with tocilizumab: LINK " SRM was efficacious & generally well tolerated." Look for the whole conclusion below:


[THU0100] RESULTS FROM A 2-PART, PROOF-OF-CONCEPT, DOSE-RANGING, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 2 STUDY OF SIRUKUMAB, A HUMAN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
B. Hsu1, S. Sheng1, J.S. Smolen2, M.E. Weinblatt3. 1Janssen R&D, Spring House, PA, United States; 2Med U Vienna & Hietzing Hosp, Vienna, Austria; 3Brigham & Women's Hosp, Boston, MA, United States
Conclusions: SRM was efficacious & generally well tolerated. SRM PK were linear over SC regimens ranging from 25 to 100mg.


G. Toedter and colleagues looked at hepcidin levels and markers of anemia in patients of the phase 2 study on sirukumab. They concluded that sirukumab might be effective in reversing inlammation related anemia, but so do other drugs and tocilizumab.


[THU0105] EFFECT OF SIRUKUMAB ON HEPCIDIN LEVELS AND MARKERS OF ANEMIA: RESULTS OF A PHASE 2B TRIAL IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS DESPITE METHOTREXATE THERAPY
G. Toedter, S. Sague, X. Wu, M. Curran, B. Hsu. Janssen Research & Development, LLC, Spring House, PA, United States
Conclusions: Sirukumab was effective in reducing serum concentrations of hepcidin through week 12 of treatment. Serum hemoglobin levels in anemic patients increased significantly following sirukumab treatment, with half of the patients normalizing hemoglobin levels. This indicates that in addition to demonstrating efficacy, treatment of RA patients with sirukumab may be effective in reversing inflammation-related anemia.


Is there a market for sirukumab. Of course, but it´s largely a me too part of the market, if tocilizumab will be out on the market with SC preparation. Janssen would need to establish a SC sirukumab without the need of methotrexate to compete.

VX-509 and EULAR 2012

There hasn’t been much on VX-509, a JAK 3 directed small molecule. Joel Kremer just told us that VX-509 is in study phase 2. Roy Fleischmann presented a study at the ACR 2011 in Chicago: “Dose Ranging Study of VX-509, An Oral Selective JAK3 Inhibitor, As Monotherapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (RA)” (late breaking poster No.3, link: https://acr.confex.com/acr/2011/webprogram/Paper24549.html). Nothing new on this study at the EULAR meeting in Berlin.


[SP0169] JAK INHIBITION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
J. Kremer. Albany Medical College and The Center for Rheumato, Albany, United States
JAK inhibitors are small molecules with short half lives which can be administered orally in BID (CP-690,550; half life of 3 hrs) or QD dosing (INCBO28050; half life of 6 hrs). CP-690,550 has completed several phase III trials including use as: monotherapy; use with background DMARDs; and structure. INCBO18424, INCBO28050 and VX-509 are presently in Phase II.


The second study comes from I.M. Catlett and colleagues. They looked at biomarkes assessment of VX-509. They found that VX-509 reversibly inhibits JAK 3. So the drug warrants further clinical assessment, which is under way.


[THU0141] BIOMARKER ASSESSMENT OF VX-509, AN INVESTIGATIONAL SELECTIVE JAK3 INHIBITOR, IN HEALTHY VOLUNTEERS
I.M. Catlett, X. Luo, M.S. Penney, M.E. Pray, G. Spencer-Green, M. Botfield, T. Hoock. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, United States
Conclusions: The PK/PD correlations of the experimental biomarkers demonstrated that VX-509 is a selective, reversible inhibitor of JAK3 signaling in humans. VX-509 warrants further clinical investigation in patients with chronic, immune-mediated inflammatory disorders, including rheumatoid arthritis.

So we have to wait for news on VX-509 until the ACR meeting 2012 in Washington.

Sammelsurium (126)

After Shave
Während sonst das After Shave des Anästhesisten eine Brücke zwischen die Gebäude schlägt, hatte heute die frostige Luft zwischen KrankenHaus und WohnBereich/Verwaltung den Geruch von After Shave geschluckt und gab ihn nicht wieder frei.

Etwas Habermas
Aus Sprache als normative Grundlage und sozialer Interaktion folgt Twitter. Aus Herrschaftsfreiheit und Chancengleichheit folgt ebenfalls Twitter. Ist Jürgen Habermas Mitbegründer von Twitter?

Vorfolgung usw.
Ich dachte kaum mehr an das glattRasierte Gesicht, das mich monatelang zu verfolgen schien. Ich war damals in Berlin zu Besuch gewesen und hatte in der MotzStraße zu tun. Wie immer ging an dem Platz vorbei, wo Georg von Rauch erschossen worden war, ja eigentlich hingerichtet worden war, obwohl dies eine falsche Annahme ist, denn wir haben ja keine TodesStrafe. Immerhin gingen mir solche Gedanken durch den Kopf. Ich dachte an die Ungerechtigkeit dieses Daseins. Wie z.B. Ian MacLeod erschossen worden war. Und in diesen Gedanken sah ich dieses Gesicht ganz kurz. So kurz übrigens weie einen der RAF, dem ich im RoteHandLaden über den Weg gelaufen bin. Das Unschuldige im Gesicht eines Schuldigen, nicht eines StaatsDieners sondern eines GeheimDienstlers ging mir nicht aus dem Sinn. Nun aber ist es so durchSichtig geworden wie ein Druck auf regenNassem Papier, einem Bild, das du im Regen verloren hast und später wiederFindest. Du würdest nicht einmal dich selbst wiederErkennen. Bei so einem Regen geht man feiWillig in die Bibliothek. Mein schönster Tag in der Bibliothek war, als mir ein DadaBuch in den LeseSaal gebracht wurde (FernLeihe) und es so lustig war, dass ich lauthals lachen mußte. Der JuraStudent am NebenTisch schaute mich an: "In was für einer Welt leben wir eigentlich?"

PS. Es handelte sich um den Text "Tran 27" von Kurt Schwitters. 

Kurt Merz Schwitters: Elementar. Die Blume Annas. Die neue Anna Blume. Berlin: Verlag Der Sturm 1922.

NKG2A / NNC141-0100 at the EULAR 2012

NNC141-0100 is a humanized anti-human NKG2A monoclonal antibody that blocks interaction between CD94/NKG2A. If you are look for the study " Safety and Tolerability of NNC0141-0000-0100 in Subjects With Rheumatoid Arthritis", I must disappoint you as this phase 1 study is still recruiting and my guess is that some data will be presented at the ACR meeting 2012 in Washington. At the EULAR meeting 2012 in Berlin we were shown in vitro studies.

I will show you the conclusions, but it comes to the point that CD94/NKG2A is expressed at sites of inflammation in rheumatoid arthritis and is targeted by NNC141-0100.

Let´s go into detail. V. Pascal and colleagues looked into the binding specificity of NNC141-0100 to CD94/NKG2A receptors in peripheral blood, synovial fluid and/or synovial tissue from RA patients and healthy donors; and more, but here I won´t get into detail. The authors come to the conclusion that NNC141-0100 may promote the elimination of activated pro-inflammatory cells and suppress inflammation in rheumatoid arthritis patients.

[AB0071] CHARACTERIZATION OF NNC141-0100, A THERAPEUTIC ANTIBODY TARGETING INHIBITORY CD94/NKG2A RECEPTORS EXPRESSED IN INFLAMED JOINTS OF RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS
V. Pascal1, Y. Sundström2, A. Fasth2, V. Malmström2, L. Berg2, P.H. Kvist3, P. Spee1, E.D. Galsgaard3. 1Department of Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk A/S, Maaloev, Denmark; 2Department of Medicine, Unit of Rheumatology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; 3Department of Histology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk A/S, Maaloev, Denmark
Conclusions: These data demonstrate that CD94/NKG2A and its ligand HLA-E are expressed at sites of inflammation in RA. NNC141-0100 specifically binds to CD94/NKG2A+ NK cells accumulating in inflamed joints of RA patients, thus treatment with NNC141-0100 may promote the elimination of activated pro-inflammatory cells and suppress inflammation in RA patients. NNC141-0100 is currently being developed for the treatment of RA.

The study of N. Nielsen and colleagues show that natural killer cells may play a role in the elimination of fibroblast-like synoviocytes and may be blocked via CD94/NKG2A with NNC141-0100.

[FRI0020] BLOCKING THE INHIBITORY CD94/NKG2A NK CELL RECEPTOR WITH A NOVEL ANTI-NKG2A MAB ENHANCES THE SUSCEPTIBILITY OF RHEUMATOID ARTHRITIS FIBROBLAST-LIKE SYNOVIOCYTES (FLS) TO NK CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
N. Nielsen1, E.D. Galsgaard2, D. Ahern3, M. Andersen1, P. Spee1, M. Feldmann3, F. Brennan3, K. Söderström1. 1Department of Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit; 2Department of Histology, Biopharmaceutical Research Unit, Novo Nordisk, Maaloev, Denmark; 3Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, London, United Kingdom
Conclusions: This study is the first to suggest that NK cells may play a role in the elimination of FLS, a process that is enhanced upon blocking the ability of HLA-E to engage the inhibitory CD94/NKG2A NK cell receptor. Exploitation of the cytotoxic potential of NK cells by blocking CD94/NKG2A with the novel humanized anti-NKG2A mAb NNC141-0100 may thus yield an opportunity for therapeutic treatment of chronic inflammation. NNC141-0100 is currently being tested in a phase I clinical trial for rheumatoid arthritis.


K. Söderström and colleagues could show that NNC141-0100 "leads to suppression of osteoclast formation and subsequent bone erosion, as well as a reduction in IL-6 levels in vitro."

[OP0142] MASKING CD94/NKG2A USING A NOVEL THERAPEUTIC MAB RESULTS IN SIGNIFICANT SUPPRESSION OF IL-6 LEVELS AND REDUCED OSTEOCLAST FORMATION IN RHEUMATOID ARTHRITIS EX VIVO CULTURES
K. Söderström1, Y. Sundström2, L. Berg2, D. Schepis2, E.D. Galsgaard3, L. Klareskog2, N. Wagtmann1. 1Department of Translational Immunology, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark; 2Department of Medicine, Unit of Rheumatology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; 3Department of Histology, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark
Conclusions: This study shows that blocking CD94/NKG2A with anti-NKG2A mAb NNC141-0100 that is currently being developed for the treatment of RA, leads to suppression of osteoclast formation and subsequent bone erosion, as well as a reduction in IL-6 levels in vitro. Based on these findings, we propose that anti-NKG2A therapy may have a beneficial effect in vivo in RA patients.

L. Alifrangis and colleagues looked at affinity and potency of NNC141-0100 and it´s implications for dosing in the first-in-man trial in rheumatoid arthritis, which looks good to get started.

[THU0110] AFFINITY AND POTENCY OF THE ANTI-NKG2A MAB NNC141-0100: IMPLICATIONS FOR MABEL AND DOSING IN THE FIRST-IN-MAN TRIAL IN RHEUMATOID ARTHRITIS
L. Alifrangis1, P. André2, V. Pascal3, E. Bonnet2, L. Radzikowski4, M.B. Petersen1, M. Bléry2. 1Non-Clinical Development, Diabetes Research Unit, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark; 2Innate Pharma, Marseille, France; 3Translational Immunology, Biopharmaceutical Research Unit; 4Dev. Bioanalysis, Diabetes Research Unit, Novo Nordisk A/S, Måløv, Denmark
Conclusions: Given the observed difference between affinity and potency, the MABEL dose for the First-In-Man trial in RA patients had a high predicted CD94/NKG2A receptor occupancy of 90%, while the expected cytotoxicity as measured by the degranulation marker CD107 was much lower (<1%).


The in vitro studies look good, now we´re eager to now if the concept proofs to be working in vivo. It would mean a novel approach to treat rheumatoid arthritis.

NNC141-0100 - please give the baby a name!

Fibromyalgie und Muskelrelaxantien

Zentrale Muskelrelaxantien sind Medikamente, die im zentralen Nervensystem ihre Wirkung zur Entspannung der Muskulatur entfalten. Sie werden bei Spastik (krankhafter Steigerung der Muskelanspannung) eingesetzt. Leider werden sie auch häufig beim Fibromyalgiesyndrom eingesetzt. Muskelrelaxantien werden in der Leitlinie ausdrücklich nicht empfohlen (wegen fehlendem Wirksamkeitsnachweis und wegen Nebenwirkungen). - Link: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/041-004p_S3_Fibromyalgiesyndrom_2012-04.pdf

Häufig eingesetzte Medikamente sind Methocarbamol, Tetrazepam, Flupirtin und Tolperison.

Methocarbamol (Ortoton) wird bei Spasmen der Skelettmuskulatur eingesetzt. Die Wirkmechanismus ist unklar. Strukturell ähnelt er Guaifenesin, einem Hustenmittel. Dieser Stoff kann in Überdosierung zu Muskelerschlaffung führen. Das Mittel wurde über den alternativmedizinischen Weg bei Fibromyalgie eingesetzt, konnte aber in einer Studie keine Wirksamkeit nachweisen.

Tetrazepam (Musaril) wird ebenfalls als Muskelrelaxans bei spastischen Erkrankungen eingesetzt. Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind: Verlangsamung, Müdigkeit, aber auch Halluzinationen. Wie andere Benzodiazepine führt auch Tetrazepam schon nach kurzer Zeit zur Abhängigkeit.

Flupirtin ist (Katadolon, Trancolong ...) eigentlich ein Schmerzmittel. Wg. unerwünschter Arzneimittelwirkung auf die Leber wird es auch z.B. bei chronischem Rückenschmerz nicht mehr empfohlen.

Bei Tolperison (Mydocalm) empfiehlt die europäische Zulassungsbehörde (EMA) einen restriktiveren Einsatz als bisher. Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen können sein: Blutdruckabfall, Durchfall, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Oberbauchschmerzen, Übelkeit u.w.m.

Zusammenfassend sind die Risken bei diesen Medikamenten deutlich höher als der Nutzen, so dass ich diese Medikamente nie beim Fibromyalgiesyndrom eingesetzt habe. Ich begrüße deshalb die Negativempfehlung der Leitlinie. Also raten Leitlinie wie auch ich dringend vom Einsatz dieser Medikamente beim Fibromyalgiesyndrom ab.

Ergänzung 10.05.2013:

Medscape Deutschland informiert zu Tetrazepam. Das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA, zuständig für die Überwachung und Bewertung der Sicherheit von Humanarzneimitteln, empfiehlt, Tetrazepam-haltige Arzneimittel (Musaril® und zahlreiche Generika) sollen vom Markt zu nehmen. In Frankreich waren bis Mitte 2012 im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen insgesamt 1.616 Verdachtsberichte über schwerwiegende, davon 11 tödliche, Hautreaktionen eingegangen. Es wird noch dauern, bis diese Empfehlungen umgesetzt sein werden. Ich bin auch etwas enttäuscht, wie lange es dauert (Mitte 2012!).

Nachtrag 02.07.2013:

Sanofi informiert Ärzte und Apotheker über einen "Rote-Hand-Brief", dass die Zulassung für Tetrazepam-haltige Arzneimittel wie z.B. Musaril® zum 01.08.2013 ruht. Die Ärzte werden gebeten, die bestehenden Therapien mit Tetrazepam zu beenden, da ab 01.08.2013 das Medikament nicht mehr verordnet werden kann. Wg. der möglichen Entzugssymptomatik muss dies über mehrere Wochen geschehen.

Nachtrag 13.08.2013:

Interessanterweise versucht nun ein Hersteller von Methocarbamol aus dem Ruhen der Zulassung für Tetrazepam Gewinn zu schlagen. Der Hersteller bietet sein Methocarbamol als Alternative an. Nun ist die Nutzen-Risiko-Diskussion längst nicht abgeschlossen. Immerhin hat das Präparat auch mögliche Nebenwirkungen: die häufigste ist der Kopfschmerz; andere sind: Appetitlosigkeit, Angst, Benommenheit, Bindehautentzündung, Erkrankungen des Immunsystems, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes wie Brechreiz oder Erbrechen, Fieber, Juckreiz, Schwindel, Sehstörungen, Krämpfe, Unruhe, Verwirrtheit, Zittern und weitere. Ich rate auch weiterhin bei Fibromyalgiesyndrom ab. Übrigens sehe ich überhaupt keine sinnvolle Indikation für sämtliche Muskelrelaxantien auf rheumatologischem Fachgebiet.

Nachtrag 03.05.2014:

Gerade lese ich in der Ausgabe 5/2014 des Rheinischen Ärzteblattes unter Sicherer Verordnen die Folge 265: "Tetrazepam-Alternativen". Als zentral wirkende Muskelrelaxanzien stehen zur Verfügung (Quelle: KVBW Verordnungsforum 28): Baclofen (z.B. Lioresal®, Generika), Tolperison (z.B. Mydocalm® Tbl., Viveo®, Generika), Methocarbamol (z.B. DoloVisano®, Ortoton®), Orphenadrin (z.B. Norflex®), Pridinol (z.B. Myoson®), Tizanidin (z.B. Sirdalud®) und Diazepam (z.B. Valium®, Generika). Wg. des unklaren Nutzen-Risiko-Verhältnisses, der Sedation und dem fehlenden Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von NSAR empfiehlt das Rheinische Ärzteblatt eher nichtmedikamentöse Maßnahmen.