Rheuma - Informationen

Tofacitinib
Tofacitinib wird bald auf den Markt kommen. Es wird spekuliert, wie viel das Präparat kosten wird. U.U. Tofacitinib könnte im Bereich von Imatinib liegen, das 8000 € jährlich kostet; aber es könnte auch viel teurer sein. Die Frage ist, ob man dann auch die Therapie wechselt.


Mycophenolat Mofetil (MMF)
Gegen Prof. Burmester (Charité) läuft ein Regressverfahren wg. MMF beim systemischen Lupus erythematodes. Unklar warum, da aus Sicht der Fachleute eine Indikation besteht. Aber das Verfahren hat Aussicht auf Erfolg und damit wird es dann zum Absetzen des Präparates kommen.


Leflunomid und Biologikum
Nach Auffassung des MDK ist die Kombination von LEF und Biologikum „unwirtschaftlich“ und der Regress geht dann gegen das Biologikum. Das heißt die Regresssumme schon von einem Patienten belastet die betroffenen niedergelassenen Ärzte wie auch die Kliniken mit §116B enorm (ca. 23.000 € Jahreskosten!).


Kombinationsschema nach O’Dell
O’Dell hatte sein Kombinationstherapie in den 90iger Jahren auch hier in Deutschland vorgestellt (Kongress in Bamberg). Kombinationsschema nach O’Dell: Methotrexat plus Sulfapyridin plus Hydroxychloroquin; die Kombination wurde ungefähr zeitgleich mit Cyclosporin A eingeführt, aber noch vor Leflunomid und vor den Biologika. Die Wertigkeit des O’Dell-Schemas ist weiterhin unklar – nach EULAR „nicht bewiesen“, nach ACR „besser wirksam“.


Monotherapie
Bis auf Enbrel, Humira, RoActemra, Cimzia sind alle Biologika nur zusammen mit MTX zugelassen, das heißt ohne Methotrexat ist die Therapie off-label. U.U. muss man 2,5 mg MTX per os verordnen. „Low dose Methotrexat“.


Abatacept und Tocilizumab subkutan
Abatacept und Tocilizumab werden dieses oder nächstes Jahr auch subkutan zugelassen werden. Dies könnte sich auf die Verordnungspraxis auswirken.





Diese Informationen sind Zusammenfassungen von Gesprächen mit anderen Rheumatologen. Sie sind nicht als Grundlage für Entscheidungen zu sehen, sondern besser als Grundlage für Diskussionen gedacht.

Einige Ideen zur Gicht

Da ich am 3e (nationales Experten) Treffen zur Gicht beteiligt war, hatte ich mich auf die Gespräche und Abstimmungen mit erneuten Lesen von altem Material zur Gicht und den Ergebnissen der aktuellen Forschung auf dem Gebiet der Gicht vorbereitet. 3e steht für Evidence , Experts, Exchange. Die Themen waren Diagnose und Behandlung der Gicht. Der folgende Text ist keine Zusammenfassung des Treffens 3e – nachdem die nationalen Treffen der beteiligten Staaten durchgeführt worden sind, trifft sich die Iniative auf internationaler Ebene und nach diesem Treffen können wir uns die endgültigen Ergebnisse zur Gicht anschauen, da sie veröffentlicht werden.
Die 3e-Sitzung war eine gute Motivation für mich, Material zusammenzustellen, das ich schon gesammelt hatte und von dem ich in den letzten Jahren bereits einiges hier auf diesem Blog oder auf Twitpic veröffentlicht hatte:
Ein Streifzug in die Welt der Gicht http://rheumatologe.blogspot.de/2012/04/ein-streifzug-in-die-welt-der-gicht.html
Tophi http://twitpic.com/4q61mh  
Hyperuricemia and Gout ACR2011 http://rheumatologe.blogspot.com/2011/11/hyperuricemia-and-gout.html  

Gicht ist eine Systemerkrankung
Die aktuelle Forschung zeigt, dass Gicht nicht nur die Gelenke befällt. Harnsäure kann auch in den Augen gefunden werden. Schon eine lange Zeit sind die Ablagerungen unter der Haut, die Tophi, bekannt. Ich habe bereits auf Twicpic ein sehr drastisches Beispiel gezeigt.
Harnsäure wurde in der Bauchspeicheldrüse gefunden, was exotisch klingen mag, aber da niemand die Frage der Ablagerungen von Harnsäure in den verschiedenen Geweben der inneren Organe systematisch erforscht hat, könnte es sich herausstellen, dass dies ein häufiger Befund bei Menschen mit Hyperurikämie (erhöhte Harnsäure) ist. Diese Ablagerungen mit einer neu entwickelten Technik man im CT, Dual Energy CT, zu finden.
Die Herz-Kreislauf-Sterblichkeit steigt 9 % bei Männern und 26 % bei Frauen mit jedem Anstieg der Harnsäure um 1 mg/ml (in einer Studie von 6000 Menschen über 16 Jahren gefunden).
Reduzierung der erhöhten Harnsäure führt zu einer Reduktion von Bluthochdruck (Hypertonie).
Hohe Harnsäurespiegel haben auch eine hohe Inzidenz von Nierenversagen, wie in einer österreichischen Studie mit 21.000 gesunden Menschen gezeigt werden konnte.
Hohe Harnsäurespiegel scheinen Arthrose zu fördern.


Interleukin-1ß
Interleukin 1ß spielt eine Rolle beim Entzündungprozess der Gicht durch Aktivierung des Inflammasom Komplexes. Daher versuchen Firmen, eine Zulassung für IL-1-Hemmer zur der Gicht zu bekommen. Am 8. Mai 2012 stimmte das FDA Arthritis Advisory Committee 11:0 gegen die Genehmigung von Rilonacept (Arcalyst), Gichtanfälle bei Erwachsenen im Rahmen einer initiierten Harnsäure senkenden Therapie zu verhindern. Zwar zeigte Rilonacept einen Behandlungseffekt bei Gichtanfällenvon Erwachsenen im Rahmen einer initiierten Harnsäure senkenden Therapie zu verhindern (0,3 Attacken vs.1.0 Attacken in der Placebo-Gruppe), aber es wurde auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Erkrankungen gefunden (6 in der Verum-Gruppe! und keine in der Placebo-Gruppe). Es ist mehr als fraglich, dass 16-Woche Sicherheitsstudien über die langfristige Sicherheit etwas aussagen können.
Canakinumab wurde für den gleichen Zweck in verschiedenen Dosierungen getestet, aber es ist unklar, warum solch ein hohes Risiko und hohe Kosten der Therapie jemanden außer der pharmazeutischen Firma glücklich machen sollte.


Reduzierung der erhöhten Harnsäurespiegel nach einem Gichtanfall
Warum sollte man einen hohen Harnsäurespiegel, sogar einen sehr hohen Harnsäurespiegel sofort im Gichtanfall behandeln? Viele Hausärzte tun dies, aber es gibt keinen guten Grund bei dieser Strategie. Harnsäure, die sich in Jahren angesammelt hat, kann bei abrupter Reduktion des Blutspiegel wiederholte Gichtanfälle auslösen (Konzentrationsgefälle). Kontrollieren Sie zuerst den Anfall und dann senken Sie langsam und kontinuierlich die erhöhten Harnsäure. Auch wenn man mit einer niedrigen Dosierung Allopurinol beginnt, kann eine niedrige Dosis Colchicin einen Gichtanfall im Zuge der Normalisierung des Harnsäurespiegels verhindern. Der Knorpel hat einen langsamen Stoffwechsel und speichert Harnsäure, die in das Gelenk freigegeben werden und dort als Kristalle ausfallen könnte.


Hyperurikämie und Diät
Gicht ist eine Erkrankung der Hyperalimentation und eine Ernährung, die reich an Purinen ist. Entweder überlädt man durch Ernährung den Körper mit Purinen oder verringert die Kapazität, sie zu eliminieren.
Ein sehr hohes Risiko hat Alkohol, die Elimination von Harnsäure zu verringern, also Wodka, Whisky, Weinbrand etc., aber auch Bier, denn es enthält Purine aus der Hefe. Wein ist entlastet, in lleinen Mengen. Die meisten Menschen wissen, dass Fleisch, rotes Fleisch, Innereien, Fisch und Schalentiere den Harnsäurespiegel erhöhen. Ein weiterer Risikofaktor ist die hohe Aufnahme von Fruktose, die zu zum Süßen von Erfrischungsgetränken verwendet wird, und auch Fruchtsäfte und Obst mit hohem Fruktosegehalt. Es gibt also eine Nische für Diät-Getränke (künstliche Süßstoffe). Spargel und andere Gemüse, enthalten zwar Purine, erhöhen aber nicht das Risiko für Gichanfälle.
Senkung des Harnsäurespiegel durch: fettarme Milch-Produkte, Kaffee (zu einem geringerem Grad entcoffeinisierter Kaffee, aber nicht Tee), Vitamin C. [Quelle Medical Tribune, Deutschland]

Verschiedene Schmerzarten in der Rheumatologie

Achtung!
Ein neuer Text ist unter http://rheumatologe.blogspot.de/2012/11/verschiedene-schmerzarten-in-der.html zu finden.


Schmerzarten und ihre Therapie in der Rheumatologie

Vortrag in der RheumaAkademie am 19.04.2012

Bei den Ankündigungen zur Veranstaltung herrschte doch Unklarheit, was Thema des Abends war. Da keiner nach der Richtigstellung gegangen ist, wars doch nicht so unklar, wie ich meinte.

Schmerzen werden häufig in der Rheumatologie behandelt, denn 1% der Bevölkerung ist an der Rheumatoiden Arthritis erkrankt, 0,6% an Morbus Bechterew (ankylasierender Spondylitis), 2-4% am Fibromyalgiesyndrom, 6% an Polyarthrose und 30-50% der Bevölkerung erkranker irgendwann im Leben an Rückenschmerzen. Deshalb sind Schmerzen ein häufiges Problem in der Rheumatologie.

Man kann Die Erkrankungen, die in der Rheumatologie behandelt werden, anhand eines Schemas nach Art der Störung und Ort der Störung aufteilen, also eine Art Raster schaffen. Dabei fallen einige entweder vorwiegend systemisch verlaufende Erkrankungen und Schmerzsyndrome aus diesem Raster.

Wenn wir uns nun anschauen, bei welchen Erkrankungen Schmerzen auftreten können, dann sehen wir, alle Erkrankungen markiert sind; orange steht für weniger Schmerz, aber das kann im Einzelfall doch erheblich abweichen.

Hier sehen wir ein Bild der Hände einer meiner Patientinnen, die an Rheumatoider Arthritis leidet. Das rechte Handgelenk und die Fingergrundgelenke sind geschwollen, die Langfinger weichen nach außen ab (Ulnarabweichung). Mittlerweile sind die Schwellungen unter der Therapie verschwunden. (Herzlichen Dank an dieser Stelle, für die Genehmigung zur Aufnahme.)

Auf dieser Folie sind Röntgenbilder von Vor- und Mittelfüßen zu sehen. Das kleine Bild zeigt ein fast normales Skeltt, das größere Bild zeigt die Folgen einer langjährigenen Gelenkentzündung mit knöchernen Veränderungen und Fehlstellungen.

Auf dieser Röntgenaufnahme des Beckens sind schwere Veränderungen der Kreuz-Darmbein-Gelenke (Sakroiliitis Grad 3 bds.), Zeichen einer Symphisitis und Veränderungen der Hüftgelenke bei jemandem mit M. Bechterew zu sehen.

Auf dieser Folie sind weitere Röntgenbefunde beim M. Bechterew (Ankylosierende Spondylitis) aufgeführt: Bambusstabwirbelsäule (ein nicht unwidersprochener Begriff), die Syndesmophyten und die shining corners.


Dieser Bilder dienen zu Einstimmung auf das Thema: Schmerz. Was ist nun Schmerz? „Schmerz ist ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potentieller Gewebeschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird.“ International Association for the Study of Pain, 1979

Schmerz kommt im Alltag vor als Ausdruck von seelischem und körperlichen Leid, also:
     • Du hast mir weh getan
     • Du hast mich verletzt
In der Interaktion von Patient zu Arzt werden körperlich erlebte Schmerzen auch als körperlich verursacht vorgebracht. Es handeltsich dabei um ein erlerntes Verhalten; die Idee dahuinter ist, dass der Arzt den Patienten sonst nicht ernst nehmen würde.
Auf Wikipedia können wir über Schmerz folgendes lesen:
„Schmerz (lat. dolor, griech. ἄλγος, álgos) ist eine komplexe subjektive Sinneswahrnehmung, die als akutes Geschehen den Charakter eines Warn- und Leitsignals aufweist und in der Intensität von unangenehm bis unerträglich reichen kann. Als chronischer Schmerz hat es den Charakter des Warnsignales verloren und wird in diesem Fall heute als eigenständiges Krankheitsbild (Chronisches Schmerzsyndrom) gesehen und behandelt.“
Schmerz ist also:
     • komplex
     • subjektiv
     • Warnsignal
Aber es wird auch bereits auf die Chronifizierung hingewiesen, auf das Chronische Schmerzsyndrom. Dabei handelt es sich um ein eigenständiges Krankheitsbild, das sich von den originären Schemrzen losgelöst hat.

René Descartes hatte vor etwas 350 Jahren schon eine richtige Vorstellung vom Schmerz. Das Feuer löst am Fuß einen Schmerz aus und der wird über Nerven ins Gehirn geleitet. Aber diese Vorstellung wird nicht allen Aspekten von Schmerz gerecht, deshalb wird mittlerweile ein sehr viel komplexeres Modell benutzt. Allerdings kann, scherzhaft gesehen, aber auch noch eine weite Verbreitung des Modells von Descartes finden.

Auf einem Schmerzkongress in Damascus (Anfang 2011) wurde diese Folie (deutsche Übersetzungen von mir eingefügt) gezeigt. Schmerz wird als komplexes Phänomen dargestellt. Die Schmerzwahrnehmung ist nur der obere, kleinere Teil des Schemrzen, viel mehr machen Schmerzerleben, Leiden und Schmerzverhalten aus.

Bio-psycho-soziales Schmerzmodell

Mittleweile wird mit einem komplexeren Schmerzmodell gearbeitet. Nach der Auslösung des Schmerzreizes leiten Nerven diesen Reiz weiter in das Rückenmark, dort sammelt eine Zelle diese Reizes, es entstehen bereits Gedächtsnisinhalte, leitet nach Erreichen einer bestimmten Schwelle („Tormechanismus“) die Iinformation Schmerz weiter auf die gegenüberliegende Seite des Rückenmarkes und von dort weiter zum Gehirn. Im Gehirn kommt es zu verschiedenen Stufen der Verarbeitung: es erfolgt eine Stressreaktion (Stresshormone werden ausgeschüttet), aber auch Endorphine (das „körpereigene Morpium“) werden ausgeschüttet, um den Schmerz einzudämmen, denn die Botschaft ist ja angekommen, es erfolgen affektive und kognitive Verarbeitung des Schmerzes. Schmerz wird auf allen Ebenen des Nevensystems verarbeitet, aber der wichtigste Teil findet im Großhirn statt! Deshalb haben Aufmerksamkeitsprozesse, Bewußseinszustände, Stimmungslagen, Kontrollüberzeugungen und Selbstverbalisation Einfluß auf das Schmerzerleben. Und es finden Lernprozesse statt, d.h. das Gehirn lernt Schmerz und optimiert die Verarbeitung von Schmerz.

Als ein wesentlicher Faktor bei Formen von chronifiziertem Schmerz haben sich Störungen der vom Gehrin absteigenden antinoziceptiven Bahnen herausgestellt, d.h. das Signal zum Abstellen des Schmerzes ist gestört.

Bild dazu unter: Clauw 2008 Medscape Descending influences http://img.medscape.com/article/723/919/723919-fig1.jpg

Diese Folie, auch vom Kongress in Damascus, zeigt, wie komplex auf Zellniveau Schmerz verarbeitet wird. Verschiedenen Zellen stehen in Kontakt und interagieren, um die Stärke des Reizes zu modulieren.

Schmerzen entstehen in der Regel als akute Schmerzen mit einer Warnfunktion. Beim Berühren der heißen Herdplatte ziehen wir blitzartige die Hand weg und schützen sie so vor Verbrennung; somit ist diese Warnfunktion eine sehr sinnvolle Entwicklung der Natur. Eine Entstehung direkt als chronischer Schmerz ist jedoch auch denkbar, jedoch mehr eine theoretische Überlegung. Der chronische Schmerz wird am besten als Fehlfunktion aufgefasst.

Dies ist eine Zusammenfassung zu akutem und chronischen Schmerz. Über den Unterschied von Warn- und Fehlfunktion hatten wir bereits gesprochen. Viel wichtiges ist jedoch die soziale Dimension. Die Umgebung akzeptiert bereitwillig des akuten Schmerz; Beispiel: jemand brettert einen steilen Bergabhang hinunter, stürzt und bricht sich das Bein, in der Folge wird er bedauert. Beim chronischen Schmerz ist Akzeptanz der Umgebung viel geringer; „Du immer mit Deinen Schmerzen“, „Du siehst aber heute gut aus“ (wie kannst Du da Schmerzen haben).

Um den Schmerzreiz erkennen zu können, seitzt die Nervenzelle Endigungen, die man Nocizeptoren nennen und natürlich nichts mit der Heavy Metal Gruppe Nociceptor aus Dallas zu tun haben. Weiterführende Informationen sind unter dem Stichwort Nozizeptor in Wikipedia zu finden:

http://de.wikipedia.org/wiki/Nozizeptor

Neuropathische Schmerzen, auch Neuralgien genannt, entstehen durch Schädigung peripherer Nerven. Das kann auf die folgenden Weisen geschehen:

     • mechanisch, z.B. bei Bandscheibenvorfall
     • entzündlich, z.B. bei Herpes zoster
     • metabolisch, z.B. bei Diabetes mellitus
     • aktinisch, d.h. durch Strahlung, z.B. nach Bestrahlung im Rahmen der Krebstherapie
     • chemisch, z.B. bei Verätzungen
Weiterführende Informationen sind unter dem Stichwort Neuropathie in Wikipedia zu finden:
http://de.wikipedia.org/wiki/Neuropathie

Schmerzen lassen sich durch verschiedene Qualitätsmerkmale beschreiben. Solche Schmerzbeschreibungen lassen sich in sensorische (die Sinnesqualität betreffend: stechend, drückend, brennend, schneidend, hämmernd, klopfend und weitere) und affektive (ein Gefühl ausdrückend, z.B. quälend, marternd, lähmend, schrecklich, heftig, nervend, störend und weitere) Aspekte unterteilen.

Der nocizeptive Schmerz ist gut lokalisiertbar in Knochen und Weichteilen und wird dort häufig als dumpf, drückend, pochend, bohrend empfunden. Der nocizeptive Schmerz ist schlecht lokalisiertbar in inneren Organen und wird dort häufig als dumpf, krampfartig, kolikartig empfunden. Der nocizeptive Schmerz kann bei Ischämie (Verlust der Blutzufuhr, z.B. bei Embolie) in den inneren Organen und den Extremitäten (Arme, Beine) auftreten und wird dort als hell, pochend, empfunden. Der neuropathische tritt im Versorgungsgebiet des Nerven auf und wird dort häufig als einschließend, elektrisierend, brennend, heiß empfunden.

Daniel J. Clauw trug bei einem Vortrag auf dem Kongress der amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie 2010 dieses Modell vor. Es handelt sich um eine mechanistische Charakterisierung von Schmerzen. Wichtig ist, dass diese Einteilung auch die Kombination verschiedener Schmerztypen beinhaltet, d.h. einerseits ist es kein ausschließendes sondern einschließendes Modell und andererseits können beim Menschen auch jede Art der Kombination vorliegen. Den vocizeptiven oder peripheren Schmerz sowie den neuropathischen Schmerz hatten wir bereits kennengelernt. Hinzu kommt noch ein dritter Typ, der nicht-nocizeptive oder zentrale Schmerz. Dieseer Schmerz ist durch eine zentrale Störung der Schmerzverarbeitung gekennzeichnet und führt zu Hyperalgesie (überschießender Schmerzstärke) und Allodynie (Schmerzen bereits bei leichtem Reiz, wie z.B. Streicheln, der nicht zu Schmerzen führen sollte).

Hier ist dies einmal aufgeführt worden. Wo der Schmerzgesunde auf einen ansteigenden Schmerzreiz gerade beginnt, Schmerzen zu verspüren, hat der chronisch Schmerzkranke bereits erhebliche Schmerzen auszuhalten (Hyperalgesie). Auch der Bereich der Allodynie ist angezeichnet.

Schmerz kann individuell quantifiziert und damit verglichen werden. Hier ist die Visuelle-Analog-Skala gezeigt. Man kann dies aber auch mit der Numerischen-Rating-Skala, also einer Einstufung der Schmerzen zwischen 0=kein Schmerz und 10=stärkster vorstellbarer Schmerz, durchführen. Der Vergleich taugt nur etwas bei der einzelnen Person und das auch nur in kürzeren Zeitabschnitten.

Das führen eines Schmerztagebuches ist z.B. für die Einstellung von Medikamenten wichtig. Hier ist so ein Schmerztagebuch zu finden: http://www.schmerzmessen.de/fileadmin/schmerzmessen/documents/Schmerztagebuch.pdf

In diesem Modell zur Quantifizierung werden die Anteile an den Schmerztypen im täglichen Leben dargestell und zwar als nocizeptiv, neuropathisch, nicht-nocizeptiv (zentral) oder ohne Zuordnung, d.h. wo eine Trennung nicht gelingt.

Bei jemandem mit diabetischem Neuropathiesyndrom ist der Hauptanteil der neuropathische Schmerz, aber es können auch nocizeptive Schmerzen und bereits chronifizerte Schmerzen bestehen (nicht-nocizeptiv).

Hier wird das Bild von jemandem mit Rheumatoider Arthritis gezeigt. Der Hauptanteil ist nocizeptiver, durch die Entzündung ausgelöster Schmerz. Da rheumatische Erkrankungen auch Nerven schädigen können, ist dies hier angezeichnet. Ein Teil der Schmerzen ist aber schon auf die Chronifizierung zurückzuführen.

Hier wird modellhaft der Anteil an Schmerzarten beim Fibromyalgiesyndrom gezeigt. Es bestehen noch nocizeptive Schmerzen, aber keine neuropathischen Schmerzen. Der Hauptanteil gehört zu den nicht-nocizeptiven Schmerzen.

Bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom fand man eine ganze Reihe von somatische Befunde:
     • T102C-Polymorphismus des 5-HT2a-Rezeptorgens und
        weitere genetische Befunde
     • Erhöhung von Substanz P im Liquor
     • Störung im Serotoninstoffwechsel
     • Störungen in der HPA-Achse
     • Enthemmte Antwort in der Messung evozierter
        Potentiale
     • fMNI – Vergrößerung sensorischer Kortex
     • fMNI – Unterschiede in der Aktivierung der Areale der
        Schmerzverarbeitung
     • Bei Frauen erhöhter Prolaktinspiegel und erniedrigter
        Oestrogenspiegel
     • weitere mehr

Durch diese Befunde ist auch nachweisbar, dass die Diagnose Fibromyalgiesyndrom seine Berechtigung hat.
Körperliche Befunde spielen nach aktueller Evidenzlage für eine Chronifizierung eine untergeordnete Rolle.
Psychosoziale Faktoren sind hingegen wichtige Vorhersagewerte für eine Chronifizierung:
     • Schmerzbezogene Angst, Katastrophieren
     • Depressivität
     • Vermeidung körperlicher Aktivität
     • Arbeitsplatzprobleme, geringe Arbeitszufriedenheit
       (Mobbing)
     • Rentenanliegen
     • passive Behandlungserwartung

 

Hier ist ein Modell gezeigt, das den Teufelskreislauf der Symptomverstärkung zeigt.

Das Behinderungs nach Main & Spanswick zeigt, wie viele Stellgrößen bestehen. Hier dargestellt in einem Vortrag vom Schweizer Paraplegiker Zentrum, das meines Wissens auch Samuel Koch behandelt hat.

 
 

Kommen wir nun zur Therapie.

 

In der Rheumatologie behandeln wir vordringlich entzündlich bedingte Schmerzen bei Autoimmunerkrankungen und die wichtigste davon ist die Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis). Chemisch hergestellte Basismedikamente (DMARDs – disease modyfying anti rheumatic drugs) werden huptsächliche eingesetzt. Diese haben weniger Nebenwirkungen als Glukokortikoide („Kortison“, z.B. Prednisolon). Methotrexat ist das wichtigste dieser Mittel.

Die Biologika sind neue Entwicklungen, zumeist Antikörper, die biotechnologisch hergestellt gestellt werden. Die erste Gruppe waren die TNF-alpha-Inbitoren. Es folgten weitere Therapieprinzipien, wie die ...


Und hier breche ich ab, denn das ist ein anderer Vortrag, der auch in diesem Blog steht, nämlich unter:
http://rheumatologe.blogspot.de/2012/03/rheumatoide-arthritis-alte-und-neue.html

Das WHO-Stufenschema teilt die Medikamente ein in Nicht-Opiate, schwache Opiate und BTM (Opiate, die dem Betäubungsmittelgesetz unterliegen). Zusätzlich finden sich Co-Analgetika, das sind Medikamente, die zur Wirksamkeitsverstärkung der Schmerzmittel führen.

Hier ist das Stufenschema in der Anwendung. Einige Beispiele sind aufgeführt. Stufe 2 und 3 können jeweils mit Stufe 1 kombiniert werden. Stufe 2 und 3 sind nicht zu kombinieren.

Die therapeutische Pyramide für die Kniegelenksarthrose, vom Schemrzkongress in Damascus übernommen, zeigt, dass bereits viel durchgeführt worden sein muss, bis man zur Operation schreitet. Patientenschulung, Erotherapie, Krankengymnastik, Gewichtsreduktion, usw. Haben bereits schmerzreduzierende Funktion, es folgen z.B. Paracetamol, frei verkäufliche NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika, wie Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen), verordnungspflichtige NSAR, Opiode oder schwache Opiode.

Gerade bei degenerativ bedingten Schmerzen werden häufig Mittel angepriesen, die von den gesetzlichen Krankenkassen nicht erstattet werden, auch zu recht, denn sie sind ohne wissenschaftlichen Wirkungsnachweis. Z.B. ist der Hauptbestandteil von Artro silium auch der Hauptbestandteil von Zahnpasta, nur ist die preiswerter. Hier findet sich aber auch noch ausführlicheres Material in meinem Blog:

http://rheumatologe.blogspot.de/2012/04/orthopress-arthrose.html

Paracetamol ist ein gutes Schmerzmittel. Es ist sogar für Babys zugelassen. Die Tageshöchstdosis führt aber bereits zu Leberwerterhöhungen. Ich empfehle deshalb auch nur die halbe Tagesdosis. Die Leber kann die geringere Dosis gut verkraften, insbesondere, wenn die Abstände der Einnahme lang genug auseinander liegen. Bei kurzfristig hoher Dosis bricht das Entgichtungssystem der Leber zusammen und es kommt zum Absterben von Leberzellen.

 Wenn man die Nebenwirkungen von Schmerzmitteln bei älteren Menschen vergleicht, fällt auf, dass die Opioide mit einer höherer Zahl von Ereignisse an Herz und Kreislauf, an Frankturen, Aufenthalt im Krankenhaus und einer höheren Sterblichkeitsrate einhergehen. Die klassischen NSAR (wie Ibuprofen, Diclofenac oder weiteren) und die Coxibe (wie Celebrex oder Arcoxia) liegen deutlich niedriger. Die NSAR schützen vor Herz-Kreislaufereignissen, gehen aber mit mehr Blutungen im Magen-Darm-Trakt einher.

Für die chronischen Schmerzen, die nicht auf eine bösartigen Erkrankung (Krebs) zurückzuführen sind, sind weder Wirksamkeit noch Funktionsverbesserung der Opioide belegt. Die Sicherheit in der langfristigen Anwendung konnte nicht gezeigt werden; es treten Hyperalgesien auf, depressive Erkrankungen, Verstopfung und weitere.

Einige Medikamente konnten in Studien eine Verbesserung von Symptomen zeigen. Hierbei hatte jedoch eine alte Studie gezeigt, dass diese Wirkung in der Regel nur kurzfristig ist und wahrscheinlich auf die Auswahl der Patienten für die Studie (Eingangskriterien) und die zu kurze Dauer bei chronischem Schmerz zurückzuführen ist. Deshalb sehe ich den Einsatz von Medikamenten beim chronischen Schmerz sehr kritisch. Frederick Wolfe, einer der Verfasser dier ACR Kriterien für die Klassifikation des Fibromyalgiesyndroms, sieht dies ebenso kritisch und hat dies beim letzten ACR Kongress in Chicago vorgetragen („An 11-Year Longitudinal Study of Pharmacologic Therapy in Fibromyalgia.“). Er fand, dass weiterhin Opioide gegen die Empfehlungen (also wider besseren Wissens) eingesetzt werden. Die Kosten für Medikamente sind gestiegen und trotz veränderter Therapie sind keine signifikanten Veränderungen in Hinsicht auf Schmerz, Müdigkeit oder Funktion feststellbar gewesen.

 
[MON] 1610An 11-Year Longitudinal Study of Pharmacologic Therapy in Fibromyalgia.Frederick Wolfe1, Brian T. Walitt2, Robert S. Katz3, Yvonne C. Lee4, Kaleb D. Michaud5 and Winfried Häuser6.1National Data Bank for Rheumatic Diseases, Wichita, KS, 2Washington Hospital Center, Washington, DC, 3Rush University Medical Center, Chicago, IL, 4Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 5Univ of Nebraska Med Ctr & National Data Bank for Rheumatic Diseases, Omaha, NE, 6Technische Universität München, Munich, GermanyConclusion: Strong and weak opioid use remains high in fibromyalgia despite recommendations against opioids. Switching from inexpensive generic trycyclics to newer and expensive SNRIs and anticonvulsantagents was common. Drug costs increased substantially, but despite changes in therapy, no clinically significant changes in pain, fatigue or function were noted during 11 years of follow-up.

An einer Studie zu Pregabalin läßt sich das Problem aufzeigen. Bei der Gruppe mit 150 mg/Tag (13,0%) zeigt sich gegenüber Placebo (13,2%) kein Unterschied, bei der Gruppe mit 300 mg täglich (18,9%) ist ein nicht-signifikanter Unterschied feststellbar und erst bei 450 mg täglich 28,9%) ist ein signifikanter Unterschied festzustellen. Als Besserung wurde eine Verbesserung Wertes der Schmerzskala um mehr als 50% festgelegt. Also hatten 71,1% keine Besserung! Wenn nur eine Nebenwirkung, nämlich den Schwindel betrachtet, zeigt sich ein interessantes Bild: Placebo 14%, 150 mg 30%, 300 mg 42% und 450 mg 65%. Es hatten also ungefähr doppelt so viele Studienteilnehmer über Schwindel geklagt als Wirkung nachweisbar war. Das lohnt also nicht!
(Crofford, LJ, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:1264-1273)

In einer Studie zu Duloxetin waren zu verschiedenen Zeiten Unterschiede feststellbar, jedoch am Ende der Studie gab es zwischen Placebo und den verschiedenen Gruppen mit Duloxetin keinen signifikanten Unterschied mehr.

Wie ist dies zu erklären? Ich bin der Überzeugung, dass der höhere Anteil an Nebenwirkungen eine Wirksamkeit vorspiegelt. Der Studeinteilnehmen hat die Erwartungshaltung, dass dieses Medikament ihm helfen wird, über die Nebenwirkung wird dies verstärkt. Da es sich nicht um eine direkte pharmakologische Wirkung handelt, verschwindet dieser Effekt später wieder.

Beim chronischen Schmerz sind anderen Maßnahme, wie hier gezeigt, sinnvoller.

Auch Maßnahmen aus ganz anderen Bereichen können hilfreich sein. Hier von Pfarrer Heiko Kuschel, einem Freund auf Twitter (@citykirche_sw), der diesen Text im letzten Advent geschrieben und veröffentlicht hat.

Ein neuer Text ist unter http://rheumatologe.blogspot.de/2012/11/verschiedene-schmerzarten-in-der.html zu finden.

Hammerzehen, Wunde und Socke

Gestern zeigte mir eine Pat. Eine nützliche Hilfe bei Verletzungen der Zehen. Sie leidet unter einer rheumatoiden Arthritis, die ihrerseits die Ausbildung von Hammerzehen begünstigt hat und andererseits durch die Therapie die Haut verdünnt hat. Die Haut über den Mittelgelenken von zwei Zehen hat sich durchgescheuert und entzündet. Bislang hatten Salbenverbände nicht geholfen. Die Wunden werden nun trocken gehalten, mit desinfizierendem Farbstoff behandelt und steril abgedeckt. Dabei hilft eine vorne eingeschnittene Socke. Dadurch wird verhindert, dass beim An-/Ausziehen des Strumpfes die Wundauflage verschoben wird bzw. sie kann mit kaum Befestigung und weiteren Hautirritationen erfolgen. Außerdem hat sie den vorderen Anteil der Sandale anders gebunden, so dass weniger Druck auf den Zehen lastet. Insgesamt unterbleibt so die Ausbildung einer feuchten Kammer.

Insgesamt eine Idee, die sich zum Nachahmen eignet.

Geänderte Bindung der Sandale

Die aufgeschnittene Socke

Die Wunden über die Mittelgelenken der Zehen - durch die rote Farbe sieht es schlimmer aus als es ist, denn die Wunden granulieren ohne Infektion.

Rheumatoide Arthritis - Alte und neue DMARDs - EULAR und ACR 2011

 The translation into English will take a couple of days longer.

Hier habe ich einige Informationen und weitere Materialien zum Vortrag, den ich am 22. März 2012 in der RheumaAkademie gehalten habe, zusammengetragen. Im wesentlichen wird auf Studien und Poster zurückgegriffen, die auf den zwei großen Kongressen der Welt vorgestellt worden sind.

Der erste Kongress war in London, nämlich der eular 2011.

Der zweite Kongress war in Chicago, nämlich der ACR 2011.

Rheumatoide Arthritis

Die Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) ist die häufigste Erkrankung in der Rheumatologie. Dabei sind besonders Gelenke betroffen, die sich entzünden. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der unbehandelt die betroffenen Gelenke zerstört werden. Aber die Krankheit kann außer den Gelenken auch innere Organe angreifen. Die aktuelle Forschung beschäftigt sich auch mit der Frage, ob es sich überhaupt um eine Erkrankung handelt und nicht um mehrere eines Spektrums. In diesem Vortrag soll besonders der Frage von  therapeutischen Möglichkeiten, alten und neuen, aber auch zukünftigen, nachgegangen werden.

Synovialitische Schwellungen der Fingergrundgelenke bei Rheumatoider Arthritis

Röntgenbild der Hände mit Ausbildung eines Os carpale (Verschmelzung einzelner Handwurzelknochen zu einem Knochen)

                        Mehr Informationen zur Rheumatoiden Arthritis auch über Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/Rheumatoide_Arthritis

Basistherapien / klassische DMARDs 

Unter Basistherapie bzw. dem besseren Ausdruck LWAR (langwirksame antirheumatische Mittel) oder DMARD (disease modifying antirheumatic drug) versteht man die Mittel, die langfristig den Verlauf  / die Prognose der Rheumatoiden Arthritis durch Veränderungen am Immunsystem ändern sollen. Zu den frühen Therapien gehört das parenterales Gold oder Goldspritzen. Weitere Medikamente kamen hinzu und haben nach wie vor ihren Stellenwert. Die meisten Patienten werden mit Methotrexat behandelt, da es ein gutes Verhältnis von Wirksamkeit zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen hat.

                        Mehr Informationen zu Basistherapien auch über Wikipedia:

http://de.wikipedia.org/wiki/Basistherapie 

                        Mehr Informationen zu Basistherapien auch über die Rheumaliga:

http://www.rheuma-liga.de/home/layout2/page_sta_204.html 

Ende der 90iger Jahre kam ein neues Präparat auf den Markt, das für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis entwickelt worden war. An der internationalen Multizenterstudie RELIEF haben auch wir uns beteiligt. Es handelt sich um das Medikament Arava (Wirkstoff Leflunomid).

Übersicht über die Wirkmechanismen der DMARDs/Basistherapeutika:

Goldsalze (unklarer Wirkmechanismus) – Aurothiomalat

Folsäure Inhibition – Methotrexat

Antimalariamittel – Chloroquin und Hydroxychloroquin

Aminosalicylate – Sulfasalazin

Purin Synthese Inhibition – Azathioprin

Pyrimidin Synthese Inhibition – Leflunomid

T-Zell Immunsuppression – Cyclosprin A, (Tacrolimus)

Biologika

Kurz darauf brach jedoch eine neue Ära an, die der Biologika.

Doch halt – auch Biologika haben ihre Tücken:

Probleme bei einem Biologikum in der Phase I Studie

Wir haben jetzt eine ganze Reihe von Biologika zur Verfügung, deren Wirksamkeit wir immer besser einschätzen lernen. Selbst das bei der Rheumatoiden Arthritis wenig verwendete Präparat Anakinra wird weiter getestet.

Seit 2008 sind Rituximab, Abatacept, Tocilizumab, Golimumab und Certulizumab Als wirksame Medikamente zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen worden. Es gibt insgesamt nur wenige Daten zum direkten Vergleich der einzelnen Therapeutika. Jasvinder A. Singh hat 2009 eine Metaanalyse vorgelegt, die diese Frage zu beantworten sucht (Jasvinder A. Singh MD: CMAJ 2009. DOI:10.1503/cmaj.091391). Die Daten dieser Metaanalyse waren eine Bestätigung für unser eignes Vorgehen in der Wahl des geeigneten Medikaments.

Anakinra 

Die Studie von P. Sfriso et al. zu Anakinra zeigte zwar eine geringere Ansprechrate gegenüber Etanercept oder Adalimumab, aber auch, dass eine Remission bei einigen Patienten erreicht werden kann.

[eular 2011 / SAT0283] CLINICAL REMISSION IN RHEUMATOID ARTHRITIS ADULT PATIENTS TREATED WITH ANAKINRA AS FIRST-LINE BIOLOGIC THERAPY. RESULTS FROM THE GISEA REGISTRYP. Sfriso1 et al.Conclusions: The study shows that anakinra in clinical practice could lead to remission in some patients even if the frequency of remission is lower when compared to other biologic therapies (adalimumab/etanercept).

Abatacept

Die Studie von Rike Alten und anderen zu Abatacept zeigte, dass es auch subkutan so wirksam ist wie bei der intravenösen Gabe. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren mild.

[eular 2011 / SAT0292] SAFETY OF SUBCUTANEOUS ABATACEPT IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA): INTEGRATED ANALYSIS OF FIVE CLINICAL TRIALS UP TO 4.5 YEARSR. Alten1 et al.Conclusions: These pooled safety data, from 1879 patients with up to 4.5 years and 3086 p–y of exposure, demonstrate that SC abatacept has acceptable safety and tolerability. The safety profile was generally consistent with that of IV abatacept.1 Few SC injection site reactions were observed, which were mostly mild in intensity.

B-Zell Depletion

Für weitere Biologika, die über die B-Zell Depletion (Zerstörung gewisser weißer Blutkörperchen) agieren, stehen die wichtigen Studien hier im Blog unter: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/12/b-cell-depletion-and-other-b-cell.html

Ofatumumab wurde auf dem eular 2011 vorgestellt, aber glänzte durch Abwesenheit auf dem späteren Kongress, dem ACR 2011. Es kann sein, dass man zu viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen festgestellt hat.

Das Poster auf dem ACR 2011 zu Ocrelizumab wurde zurückgezogen. Es kann sein, dass man Ocrelizumab in der Krebstherapie einsetzen wird, jedoch die Indikationen Rheumatoide Arthritis und Systemischer Lupus Erythematodes nicht weiter verfolgen wird.

Veltuzumab, ein weiteres Biologikum zur B-Zell Depletion, wurde auf dem ACR 2011 nicht vorgestellt. Vielleicht kommt aber nächstes Jahr noch etwas.

Insgesamt scheint es aber schwerer zu sein, als man geglaubt hatte, ein zu Rituximab vergleichbares Präparat zu entwickeln.

Atacicept

Atacicept zielt auf BLyS (B-lymphocyte stimulator) und APRIL (A PRoliferation Inducing Ligand); Atacicept verhindert die Bindung von BLyS und APRIL an B-Zellen. Die Studie von van Vollenhoven zeigt, das ein gefordertes Ansprechen auf dem ACR-20 Niveau nicht erreicht wurde. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass sich hier ein neues Therapieprinzip etablieren wird.

R.F. van Vollenhoven and colleagues: Arthritis Rheum 2011 Jul;63(7):1782-92. The phase II, randomized, placebo-controlled trial of Atacicept has been done in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Conclusion: “The primary end point (ACR20-CRP response) was not met despite significant biologic effects of atacicept that were consistent with its proposed mechanism of action. Modest effects of atacicept were seen for some secondary efficacy end points. Treatment with atacicept raised no new safety concerns.”

Tocilizumab und weitere Präparate mit Interleukin-6 Inhibition

A. Sagawa stellte auf dem eular 2011 eine Studie vor, bei der Tocilizumab gegen Infliximab geprüft wurde; allerdings keine Doppelblindstudie.

[eular 2011 / FRI0341] EVALUATION OF TOCILIZUMAB COMPARED WITH INFLIXIMAB IN TERMS OF DISEASE ACTIVITY AND SYNOVITIS IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTSA. SagawaMethods: ... Evaluation of disease activity was performed using DAS28-ESR. Synovitis in the symptomatic joints of hands, wrists, elbows and knees were measured using ultrasonography.
Conclusions: Improvement of synovitis after 6 months was the same or better in the TCZ group when compared with the IFX group.

Weitere wurden vorgestellt: BMS-945429 (ALD518), CDP6038 und Sarilumab. Diese werde Tocilizumab Konkurrenz machen. Die Frage bleibt aber, ob auch ein Nutzen in diesen Entwicklungen zu sehen ist oder ob nur eine andere Firma auch Geld verdienen will.

[eular 2011 / SAT0304] BMS-945429 (ALD518), A HIGH-AFFINITY ANTI-INTERLEUKIN-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IS ASSOCIATED WITH IMPROVEMENTS IN HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND AN INADEQUATE RESPONSE TO METHOTREXATE
V. Strand1 et al.
Objectives: Here, we report health-related quality of life (HRQoL) outcomes from a Phase II randomized controlled trial of intravenous BMS945429 in patients ...
Conclusions: Treatment with the IL-6 inhibitor BMS945429 resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in physical and mental aspects of HRQoL.

[eular 2011 / FRI0378] SAFETY AND PHARMACOKINETICS OF CDP6038, AN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, ADMINISTERED BY SUBCUTANEOUS INJECTION AND INTRAVENOUS INFUSION TO HEALTHY MALE VOLUNTEERS: A PHASE 1 STUDYM. Hickling1 et al.Conclusions: CDP6038 was tolerated at single doses of up to 3 mg/kg s.c. and 10 mg/kg i.v. exhibiting a median half-life of 31.1 days, absolute bioavailability of 84–92% and no apparent target-mediated clearance. These findings support the ongoing clinical evaluation of CDP6038 for the treatment of RA.

[eular 2011 / TUE L2]
Sarilumab for the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis: Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, International Study
Mark C. Genovese, Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA, Alan J. Kivitz, Altoona Center for Clinical Research, Duncansville, PA, J. Abraham Simon Campos, Centro De Especialidades Médicas, Merida, Mexico, Maria Rell-Bakalarska, Rheumatology and Osteoporosis Outpatient Clinic, Warsaw, Poland, Roy M. Fleischmann, Metroplex Clinical Research Center, Dallas, TX, Martine Jasson, Sanofi, Paris, France, Allen R. Radin, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, NY, Xiaohong Huang, Sanofi, Bridgewater, NJ and Tom W. J. Huizinga, Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands
Conclusions: In this phase 2 study, sarilumab in combination with methotrexate demonstrated efficacy in patients with active, moderate-to-severe rheumatoid arthritis. The types and incidence of adverse events were consistent with those previously reported with IL-6 inhibition. Part B, the phase 3 portion of the MOBILITY seamless study, will assess long-term efficacy of sarilumab in rheumatoid arthritis.

Weitere, Biologika mit neuem Wirkmechanismus

Zu LY2127399 (einem Anti-BAFF monoclonalen Antikörper), MLTA3698A (einem Anti-Lymphotoxin-alpha monoclonalen Antikörper) und AIN457 / Secukinumab (einem Anti-IL17A monoclonalen Antikörper) läßt nocht nicht sehr viel sagen.

[eular 2011 / OP0017] A PHASE 2 STUDY OF MONTHLY SUBCUTANEOUS LY2127399 (AN ANTI-BAFF MONOCLONAL ANTIBODY) IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITISM. Genovese1, et al.Conclusions: The LY safety profile in this study was similar to available RA therapies and no unexpected safety signals were seen. The 120mg dose group demonstrated significant reductions in the signs and symptoms of RA, and this was not contingent on complete B cell depletion. These results support further exploration of LY to treat RA

[eular 2011 / OP0018] ANTI-LYMPHOTOXIN-ALPHA MONOCLONAL ANTIBODY: RESULTS FROM A PHASE I RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITISB. Emu1 et al.Conclusions: MLTA3698A was generally well tolerated across SD and MD phases in patients with RA. Preliminary evidence of clinical activity was seen in patients with active RA.

Interessanterweise besitzt Etanercept auch Aktivität gegen Anti-Lymphotoxin-alpha.

Die Wichtigkeit des Tuberkulose Screenings

Das relative Risiko für eine Tuberkulose Reaktivierung konnte durch geeignetes Screening von 37 auf 13 gesenkt werden (Askling et al. Arthritis Rheum 2005;52:1986–1992).

Übersicht über die Wirkmechanismen der aktuell zugelassenen Biologika:

TNF-alpha Inhibition – Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab

Interleukin-1 Blockade – Anakinra

T-Zell Modulation / Kostimulationshemmung – Abatacept

B-Zell Depletion – Rituximab

Interleukin-6 Rezeptor Blockade – Tocilizumab

Biosimilars

Biosimilars werden die Biologika genannt, die ein Zweithersteller nachahmt. Es werden jedoch auch Risiken gesehen, dass nämlich das Folgeprodukt doch nicht völlig identisch ist.

[eular 2011 / SP0062] ADVANTAGES AND DISADVANTAGES OF BIOSIMILARS – ARE THEY GENERIC BIOLOGIC AGENTS?V. StrandTargets for ''biosimilars'' include etanercept (ETN), infliximab and rituximab.
Disadvantages include that relatively small changes in manufacturing, characterization and/or formulation can significantly alter the efficacy, safety and/or immunogenicity of the biosimilar product.

In Südkorea werden bei Celltrion Biosimlars bereits hergestellt. Studien zur Zulassung laufen. Wir sind gespannt, wann diese Präparate zur Verfügung.

Die noch wenigen Informationen zu Celltrion

Nur einige Tage vor dem Vortrag hatten wir eine internationale Diskussion zu Rituximab und mein Freund Dr. Shashank Akerker, der in Mumbai seine rheumatologische Praxis hat, berichtete über ein Biosimilar, das in Indien bereits verfügbar ist und eingesetzt wird.

Reditux, ein Biosimilar zu Rituximab, ist in Indien bereits im Einsatz

Dann unterbrachen wir kurz mit einem Zitat von Georg Trakl.

Small molecules

Small molecules oder kleine Moleküle sind die neueuste Entwicklung. Aber hier wird es kompliziert.
Ich versuche es mit Sprachen zu erklären. Von Zelle zu Zelle spricht man eine andere Sprache als in der Zelle. Und in der Zelle spricht man in verschiedenen Dialekten mit dem Zellkern, der wiederum in einer eigenen Sprache Anweisungen gibt.
Von Zelle zu Zelle sind es die Zytokine, wie z.B TNF-alpha oder die Interleukine. Diese Nachricht wird in der Zellwand durch Kinasen übersetzt. Daraufhin wird im Zellkern aus der Erbinformation wie aus einem Buch eine Anweisung ausgelesen und geht aus dem Zellkern wieder hinaus (mRNA). Für uns sind nun die Kinasen von Bedeutung.


Die Komplexität der Vorgänge lässt sich sehr gut an diesem Bild verfolgen: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/29/Signal_transduction_v1.png 

Aus der Komplexität ergibt sich auch, dass Fehlschläge erst sehr viel später als bei anderen Medikamenten auffallen können.


GLPG0259, ein sogenannter MAPKAP Kinase 5 Inhibitor sah in den ersten Studien sehr gut aus. Die Studien von Vanhoutte und Andrews ließen auf ein neues Medikament hoffen.


[eular 2011 / SAT0249] SAFETY AND PHARMACOKINETIC PROFILE IN HEALTHY VOLUNTEERS OF GLPG0259, A SMALL MOLECULE MAPKAPK5 INHIBITOR CURRENTLY IN A PHASE II RA STUDY
F. Vanhoutte1
Conclusions: GLPG0259 showed good safety and a PK profile supporting once daily dosing. Based on these promising results, a randomized, placebo-controlled multi-center Phase II dose-finding study was initiated in October 2010, where three dose levels of GLPG0259 will be evaluated in 180 active RA patients with an inadequate response to MTX.

[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.

Aber Andrews selbst mußte bei seinem zweiten Vortrag eingestehen, dass die Phase 2 Studie nach Abgabe des Abstracts, also gerade erst wg. mangelnder Effektivität abgebrochen werden musste.

[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.

Kommen wir nun zu den Januskinasen. Hier z.B. ist eines dieser Bilder zu den Januskinasen: http://oncochat.typepad.com/.a/6a00d8342ae08153ef01348768e87e970c-popup 

Tofacitinib ist ein Januskinase Inhibitor.


Y. Tanaka und Kollegen verglichen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von fünf Dosen von Tofacitinib als Monotherapie gegen Placebo in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bei japanischen Patienten mit unzureichendem DMARD Ansprechen. Der primäre Endpunkt war die ACR20 Ansprechrate in der 12. Woche. Alle Dosen von Tofacitinib waren überlegen im Vergleich zu Placebo und eine klare Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit wurde beobachtet. Auch die ACR50 und ACR70-Response-Raten zeigten dies. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Nasopharyngitis, Hyperlipidämie und erhöhtes LDL; diese wurden als mild im Schweregrad eingestuft.


[ACR 2011 / TUE2192]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, As Monotherapy in Japanese Patients with Active Rheumatoid Arthritis: A 12-Week Phase 2b Study.
Y. Tanaka1, T. Takeuchi2, H. Yamanaka3, M. Suzuki4, H. Nakamura4, S. Toyoizumi4, J. D. Bradley5 and S. H. Zwillich5. 1University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 2Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan, 3Institute of Rheumatology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan, 4Pfizer Inc., Tokyo, Japan, 5Pfizer Inc., Groton, CT
Conclusion: When used as monotherapy, tofacitinib dosed 1 mg BID demonstrated superior ACR20 response rates compared with placebo at week 12. Doses of tofacitinib 5, 10, and 15 mg BID demonstrated superiority to placebo in DAS28-4(ESR) 2.6. The safety profile of tofacitinib monotherapy was manageable in Japanese patients with longstanding active rheumatoid arthritis.

Weitere Studien zeigen die folgenden Ergebnisse: Tofacitinib reduzierte signifikant die Progression von Strukturschäden gegenüber Placebo bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat gehandelt wurden. Eine Studie zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in mehreren von Patienten berichteten „outcomes“. Tofacitinib zeigte ein Sicherheitsprofil von guter Verträglichkeit und nachhaltige, langfristige Wirksamkeit über einen Zeitraum von 36 Monaten.


[ACR 20111 / WED2592]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study.
Désirée van der Heijde1, Y. Tanaka2, Roy Fleischmann3, Edward C. Keystone4, et al.
1Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands, 2University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 3University of Texas Southwestern Medical Center, etc.
Conclusion: In this P3 study, tofacitinib significantly reduced progression of structural damage vs PBO in pts with active RA on MTX. Consistent with other studies, tofacitinib demonstrated significant and clinically meaningful reductions in signs and symptoms of RA and physical function. No new safety signals were detected.

[ACR 2011 / TUE2627]
Tofacitinib (CP-690,550) in Combination with Traditional Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs: Phase 3 Study Patient-Reported Outcomes in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and An Inadequate Response to Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs.
V. Strand1, J. M. Kremer2, Z. G. Li3, S. Hall4, Roy M. Fleischmann5, M. C. Genovese6, et al.
1Stanford University, Palo Alto, CA, 2Albany Medical College and The Center for Rheumatology, Albany, NY, 3Peking University People’s Hospital, etc.
Conclusion: In this Phase 3 study of tofacitinib in combination with traditional DMARDs, treatment with 5 and 10 mg BID resulted in consistent statistically significant and clinically meaningful improvements in multiple patient-reported outcomes vs placebo at month 3.

[ACR 2011 / SUN407]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 36 Months.
J. Wollenhaupt1, J. C Silverfield2, E. B. Lee3, S. Wood4, K. Soma5, L. Wang5, H. Nakamura6, Y. Komuro6, C. I. Nduaka5, D. Gruben5, S. H. Zwillich5 and J. D. Bradley5.
1Teaching Hospital of the University of Hamburg, Hamburg, Germany, 2Tampa Medical Group, P.A., Tampa, FL, 3Hanyang University Hospital, Seoul, 4Pfizer Inc., Groton, NJ, 5Pfizer Inc., Groton, CT, 6Pfizer Inc., Tokyo, Japan
Conclusion: Treatment with tofacitinib at doses of 5 or 10 mg BID in pts with RA demonstrated a well-tolerated safety profile and sustained long-term efficacy over a 36-mo period.

Ein weiterer Kandidat, der erfolgreich sein könnte, ist das Fostamatinib, ein SYK Inhibitor. Auf dem eular 2011 wurde auf die OSKIRA Studie hingewiesen.


[eular 2011 / SAT0247] PHARMACOKINETICS OF FOSTAMATINIB, A NOVEL SYK INHIBITOR, IN HEALTHY HUMAN SUBJECTS FOLLOWING SINGLE AND MULTIPLE ORAL DOSING
M. Baluom et al.
Conclusions: … and is currently being evaluated in phase 3 clinical studies (OSKIRA trials) in RA.

Weitere Studien wurden auf dem ACR 2011 vorgestellt. Interessant war auch der Hinweis, dass unter Fostamatinib eine kurzfristige B-Zell Depletion stattfindet.


[ACR 2011 / SUN420]
Effects of the Oral SYK Inhibitor, Fostamatinib (R788), on Health-related Quality of Life in a Phase II Study of Active Rheumatoid Arthritis.
Michael E. Weinblatt1, Arthur Kavanaugh2, Mark C. Genovese3, David A. Jones4, Theresa K. Musser5, Elliott B. Grossbard5 and Daniel B. Magilavy5.
1Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 2University of California San Diego, San Diego, CA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom, 5Rigel Pharmaceuticals, SouthSan Francisco, CA
Conclusion: In this phase II study, 100 mg bid fostamatinib significantly improved HRQL outcomes including physical function, pain, fatigue, and overall physical health status. Phase III clinical trials of fostamatinib in RA are in progress.

[ACR 2011 / TUE1744]
Syk Inhibition with Fostamatinib Leads to Transitional B Lymphocyte Depletion.
Chungwen Wei, Paul M. Barr, Julia Schaefer-Cutillo, John Jung, James Roger, Jennifer L. Kelly, Alex Rosenberg, Jonathan W. Friedberg and In˜aki Sanz.
University of Rochester, Rochester, NY


[ACR 2011 / WED2594]
Longer-Term Safety of Fostamatinib (R788) in Patients with Rheumatoid Arthritis—Analysis of Clinical Trial Data From up to 2 Years of Exposure.
Arthur Kavanaugh1, Michael E. Weinblatt2, Mark C. Genovese3,Theresa K. Musser4, Elliott B. Grossbard4, Daniel B. Magilavy4, SallyHollis5, Eveline Wesby van-Sway5 and David Millson5.
1University of California San Diego, San Diego, CA, 2Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, 5AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom
Conclusion: No new significant safety signals were identified with longer-term dosing of fostamatinib. Biologic refractory pts on a background of mixed DMARDs had a higher incidence rate of AEs, SAEs, and SIEs compared to MTX inadequate responders on background MTX; further confounding factors may play a role.3 This will be explored in ongoing phase III studies.

Zusammenfassung

Zusammenfassend können wir auf eine Reihe von klassischen DMARDs, die TNF-alpha-Inhibitoren, Biologika wird weiteren Angriffspunkten zugreifen; bald wird die Palette durch Biologika von bekanntem Angriffspunkt, Biosimilars und die small molecules erweitert werden.

 

The translation into English will take a couple of days longer.