In diesem Jahr fand das 8. TNF alpha Forum in München statt und zwar
vom 23.01. bis 24.01.2014. Etwa 740 Dermatologen, Gastroenterologen und
Rheumatologen nahmen daran teil. Den größten Teil machten in diesem Jahr die
Rheumatologen aus. Die Veranstaltung wurde von Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops
moderiert. Die Veranstaltung wurde von MSD gesponsert; die Firma stellt u.a.
Infliximab und Golimumab her. Eine Beeinflussung des wissenschaftlichen
Programms seitens des Herstellers war nicht zu erkennen.
Ich werde im folgenden Text nicht die gesamten Vorträge
referieren, sondern nur weitergeben, was ich als interessante Neuigkeiten oder
auch aus den Diskussionen mitnehme.
Der
erste Teil im Plenum hatte die Langzeitzeittherapie, Verträglichkeit und
Exit-Management von TNF-alpha-Inhibitoren zum Thema.
Prof. Dr. H. Schulze-Koops: Rheumatoide Arthritis
ESP steht für Effektivität, Sicherheit und
Patientenzufriedenheit und nicht für extra sensory perception.
Klinischer Effekt der Therapie mit TNFi bei ca. 75% der
Patienten.
Patientenerwartung: 75% fordern einen Effekt innerhalb
der ersten drei Monate.
Als Gründe fürs Absetzen wurde Vibeke Strand EULAR2013
#OP240?
„Das Absetzen von Biologika ist die Beendigung einer
notweendigen Therapie.“ Provokante Aussage.
Dosisreduktion möglich, aber off-label.
Prof.
Dr. med. J. Braun: Spondyloarthritiden
Prof. Braun begann seinen Vortrag mit dem Statement: „Je
suis Charlie“.
Die Krankheitslast der ankylosierenden Spondylitis zeigt
sich an erhöhter Mortalität. Frühe Diagnose rettet Lebenszeit.
Vorstellung des Algorithmus Treat to Target für die
ankylosierende Spondylitis. Das Ziel ist die Entzündungshemmung.
Hoher ASDAS führt auch zu einer höheren radiologischen
Progression (mSASS).
Die Wirksamkeit aller zugelassenen TNFi ist ähnlich. Der
direkte Vergleich ist aufgrund unterschiedlicher Eingangskriterien nicht
möglich. Es gibt nur eine Head-to-Head-Studie von Remicade zum Biosimilar
CT-P-13.
MTX hat keinen zusätzlichen Nutzen bei AS in Hinsicht auf
direkte Wirkung am axialen Skelett. Ein weiterer Grund leigt wahrscheinlich
darin, dass bei der AS im Verleich zur RA weniger Anti-drug-Antikörper gebildet
werden.
Je niedriger der Fatigue Score desto weniger werden die
Medikamente gewechselt.
Nach Absetzen von Biologika verbleiben nur wenige
Patienten in einer medikamentenfreien Remission; die kontinuierlich Gabe von
NSAR wirkt nicht prophylaktisch gegen einen Schub.
Ustekinumab wirkt an der Wirbelsäule, muss aber erst noch
weiter untersucht werden, da es bisher nur eine kleine Studie gibt (N=20, ohne
Kontrollgruppe).
Auch hier der Hinweis auf formalen off-labal Gebrauch bei
Dosisreduktion. Bei einem Regressverfahren sollte die entsprechende
Fachgesellschaft informiert werden.
Ausblick auf weitere Medikamente: IL-17-Inhibition
(Secukinuamab, Brodalumab, Ixekizumab (?) werden getestet), IL-6-Inhibition
(Tocilizumab, Sarilumab nicht wirksam), IL-12/23-Inhibition (Ustekinumab,
Guselkumab (?)), Rituximab (unklar).
Prof.
Dr. med. A. Sturm: Colitis ulcerosa
Prof. referierte über die zugelassenen Medikamente bei
der Colitis ulcerosa: Infliximab, Adalimumab, Golimumab sind bei den TNFi
zugelassen.
Die Gruppe der Integrine wurde angesprochen: Vedolizumab
(hat in der Rheumatologie keine Bedeutung).
Remicade: häufig werden Müdigkeit und Abgeschlagenheit
angegeben.
Eine Langzeitstudie (TREAT) zeigte, dass unter Infliximab
das Risiko für schwerwiegende Infektionen geringer war als unter Predisnon oder
Opiaten.
Prof.
Dr. med. St. Brand: Morbus Crohn
AZA nicht MTX beim M. Crohn
wirksam.
Geht auf die Risiken von
TNFi ein:
- erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (z.B. Tuberkulose,
Pneumocystis carinii, Zytomegalie)
- UAW (Infusions- oder Injektionsreaktionen)
- Aktivierung des Immunsystems (anti-ds-DNS-Ak, ANA)
- Hautveränderungen
- weitere Unverträglichkeiten (Müdigkeit, Gelenkschmerzen, weitere)
Prof.
Dr. med. K. Reich: Psoriasis
ADAb führen häufig zu Hausausfall / Psoriasis capitis.
Psoriasispatienten haben einen 3-4 Jahre kürzere
Lebenserwartung als der Bevölkerungsdurchschnitt. „Die unbehandelte Psoriasis
ist extrem ungesund.“
Unter den aktuellen Medikamenten ist eine Remission denkbar.
Z.B. erreichte 57% einen PASI90 unter Infliximab nach 10 Wochen Therapie.
Beste Wirksamkeit bislang bei Infliximab. Die Adhärenz
ist bei Infliximab besser als bei Adalimumab. Die Registerdaten aus Dänemark
(DERMBIO) zeigen für Infliximab eine deutlich bessere Rate für das
Drug-Survival als für Adalimumab oder Etanercept.
Systemische Therapie der Psorisis (uelassen oder in Phase
3):
- konventionell: MTX, CyA, Fumarsäure, Acitrecin
- Biologika (IFX, ETN, ADA, UST)
- Small molecules / Protein Kinase Inhibitoren (Apremilast, JAKi)
- neue Biologika (Sekukinumab, Ixekinumab, Brodalumab, Guselkumab,
Tildrakizumab)
Keine Exit-Strategie, da die Psoriasis sofort wieder
aufflammt. U.U. Reduktion der Dosis bei Superrespondern.
Prof.
Dr. U. Müller-Ladner: Paris und Boston: Was waren 2014 die Kongress-highlights?
Prof. Müller-Ladner stellt die Hypothese zur Lunge als
Ursprungsort für ACPA (CCP-Antikörper) und der rheumatoiden Arthritis dar.
Würde z.B. gut das erhöhte Risiko für Raucher erklären.
Unter "Immer störend.... Anti-TNF-Hemmer
Antikörper" wurden die Anti-drug-Antikörper beleuchtet. Die Hemmung
erfolgt durch Bindung an den TNF-bindenden Anteil.
Retentionsraten nach RHUMDATA (kanadisches Register)
außerhalb klinischer Studien sehr hoch. Z.B. Etanercept 49% nach fünf Jahren.
Statistisch kein Unterschied zu anderen TNFi.
In der GO-MORE Studie wurde ein
Prädiktionsmodellentwickelt, nachdem Vorhersagen über eine Remission nach sechs
Monaten möglich sind. Die geeignetesten Variablen waren: Geschlecht,
Begleiterkrankungen, Alter, TJC28, HAQ, BSG).
Ausblick auf GM-CSF-Rezeptor-Inhibitoren am Beispiel von
Mavrilimumab.
Prof.
Dr. G.-R. Burmester: Retentionsraten und andere Langzeitparameter: Welcher
Parameter misst was? Was sagen sie aus?
„Die Entwicklung eines neuen Medikamentes kostet 1,8
Millionen US Dollar.“
Adhärenz – Partizipation des Patienten an der
Entscheidungsfindung (shared decision) von besonderer Bedeutung. Das Konzept
der Compliance hat sich überlebt, da es die Therapieteue des Patienten
beschreibt aber außer Acht läßt, dass die Mitarbeit beider Partner, nämlich
Arzt und Patient, notwendig ist, damitb es zu einem Therapieerfolg kommt.
Zur Adhärenz bemerkte R. Alten in einem Workshop, dass
beim ACR 2014 neue Methoden zur Methotrexat-Spiegel Kontrolle vorgestellt
worden sind, so dass dies auch überprüfbar wird.
Die Adhärenz ist von vielen Faktoren abhängig, ein
wichtiger Faktor ist wie oft ein Medikament eingenommen werden muss.
Gründe für einen Therapieabbruch werden dargelegt.
- primären Nichtansprechen
- sekundäres Nichtansprechen
- Nebenwirkungen / Intoleranz
- administrative Gründe (Furcht vor Regress, Versicherungsproblematik)
- zunehemde Ansprüche an den Erfolg der Therapie
- zunemende Anzahl an Therapieoptionen
Die Problematik von Extentions-Studien wird dargestellt,
z.B. werden nur erfolreichen Studienteilnehmer weitergeführt.
TNFi sind nachhaltig - es gibt mittlerweile Daten über
10jährige Verläufe unter TNFi.
Es besteht ein Bedarf an Studien zu Induktion,
Deeskalation, Biomarkern.
Prof.
Dr. med. J. Sieper: Studienergebnisse und Realität: Was haben wir aus INFAST
bei früher axialer SpA gelernt?
Prof. Sieper beginnt mit der Erläuterung des Spektrums
der axialen Spondyloarthritis, also axiale SpA und AS.
Ins Detail geht er bei der INFAST-Studie. Naproxen wurde
gewählt, da die Studie multinational durchgeführt wurde. Hinweis IFX und GOL
sind nicht für die nr-AxSpA zugelassen.
Als Endpunkt wurde die partielle Remission in vier
Domänen (PG, Schmerz, Funktion und Entzündung) nach 28 Wochen gewählt. IFX plus
1000 mg Naproxen 61,9% und Placebo plus 1000 mg Naproxen 35,3%. Sehr seutliche
Unterschiede zeigten sich in den Osteitis-Scores (MRT-STIR).
"TNF-Blocker (Infliximab) sind am effektivsten bei
axialer SpA, wenn sie früh im Laufe der Erkrankung eingesetzt werden. Das
scheint aber auch für die NSAR zu gelten."
"Bei Patienten mit nr-axSpA sollten objektive
Zeichen von Entzündung vorhanden sein, wenn eine TNF-Blocker Therapie begonnen
werden soll."
Prof.
Dr. med. K. Krüger / Dr. med. A. Strangfeld: Real-Life Daten zur TNF-Inhibitor
Therapie: was können Daten aus Nicht-Interventionellen Studien und
Registerdaten beitragen?
Randomiserte Studien sind artifiziell, da eine Auswahl
der Patienten, die eingeschlossen werden, erfolgt und die Beobachtungsdauer
beschränkt ist.
Erstes Biologikum wird erst nach durchschnittlich neun
Jahren Krankheitsdauer eingesetzt.
Als erste Biologika werden TNFi eingesetzt. Rituximab
wird besonders als 2. oder 3. Biologikum eingesetzt. Tocilizumab ist in den
drei Kategorien gleichmäßig vertreten, während Abatacept wohl bei vielen
Kollegen als Ersatzmedikament gilt und deshalb besonders als drittes Biologikum
eingesetzt wird. Genaue Zahlen werden später noch vom DRFZ veröffentlicht.
Für die Wahl des ersten Biologikum nimmt man einen
Selektionsprozess an, für das zweite Biologikum ist das Ansprechen auf die
erste Biologika-Therapie von Bedeutung und für die Wahl des dritten Biologikums
sind Patientencharakteristka von größerer Bedeutung als die Substanz.
Prof.
Dr. med. A. Rubbert-Roth: Leitlinien und Krankheitsparameter: Welche Neuerungen
sind für den klinischen Alltag relevant?
Low- dose Prednisolon zu Beginn der Therapie führt zu
einer Reduktion der radiologischen Progression. Methotrexat solo ist nur
gleichwertig unter Tight Control Conditions.
Nach der S3-Leitlinie ist die Szintigrafie bei den
seronegativen Spondyloarthritiden überflüssig.
Zusammenfassung der EULAR 2013 Empfehlungen:
- MTX weiterhin "anchor drug" oder Goldstandard
- niedrigdosieertes Prednisolon für maximal sechs Monate
- Therapieanpassung falls Therapieziel nach sechs Monaten nicht erreciht
wurde
- alle Biologika gleichberechtigt, Ritiximab bei Kontraindikationen
- Tofacitinib wurde in die Leitlinie aufgenommen, ist aber in
Deutschland nicht zugelassen
- Absetzstrategie: Prednisolon - Biologikum - DMARD
Es folgten noch die deutsche S3-Leitlinie für die
Spondyloarthritiden und das "GRAPPA Update 2014 periphere Arthritis bei
PsA":
- NSAR werden häufig eingesetzt bei wenig Evidenz für Effektivität
- konventionelle DMARDs (MTX mit potentieller Effektivität, LEF, CyA
limitierte Evidenz)
- gute Evidenz für alle zugelassenen TNFi
- Effektivität anderer Biologika im Vergleich zu Placebo (UST, ABA,
Brodalumab, Secukinumab)
- Apremilast (in der Zwischenzeit zugelassen)
- Daten zu Kombinationstherapien
- limitierte Dartenlage bei Mono-/Oligoarthritis und juveniler PsA
Weitere Zusammenstellungen als "GRAPPA Update 2014
Daktylitis und Enthesitis sowie Nagelbefall bei PsA".
PD
Dr. med. V. Busch: Das bewegte Gehirn
Wahrscheinlich ist motorisch anspruchsvoller Sport wie
Klettern, Tanzen, Turnen, Yoga, geeignet, Wachstumsprozesse im Gehirn in Gang
zu setzen. "Nur was das Gehirn fordert, das fördert es auch ..."
Stress bedingt höhere Kortisolspiegel und damit auch
einen Rückgang der Neurogenese.
Welcher Sport bewegt nun das Gehirn? Regelmäßig sollte er
sein, mindestens 45 Minuten dauern, mittelmäßig intensiv, bisweilen auch darüber
hinaus, Ausdauersport mit motorisch anspruchsvoller Komponente.
Das spätere Alzheimerrisiko steigert sich messbar, wenn
Fernsehen die Hauptbeschäftigung in der Kindheit ist.
Dr.
med. R. Alten / W. Seifert: Rheuma und Recht: Aktuelle Rechtsprechung zur
Therapie von seltenen rheumatologischen Erkrankungen
Wirtschaftlichkeitsgebot §12 SGB V – ausreichend,
zweckmäßig, wirtschaftlich.
Qualitätsgebot § 213 SBG V.
Es entsteht das Phänomen, dass die viel teurere Therapie
von der Krankenkasse akzeptiert wird (ja werden muss), z.B. Belimumab, und die
preiswertere Therapie, z.B. Mycophenolat Mofetil, mit Regress abgelehnt wird.
Versicherte haben keinen Anspruch auf den Goldstandard
(bewährteste Lösung). Aber da gäbe es keinen Regress.
Aus „wer heilt, hat recht“ folgt nicht, dass die Therapie
auch von der Krankenkasse finanziert werden muss.
Nach der Therapiefreiheit darf der Arzt alles verordnen,
nur er muss es im Einzelfall aus eigener Tasche bezahlen. Nach §31 SGB V müssen
verordnungsfähige Medikamente nach deutschen und europäischem Recht zugelassen
sein.
Es werden Phase 3 Studien gefordert, um ein Medikament
off-label einsetzen zu können; die müssen dann aber auch schon vor dem Einsatz
des Medikaments veröffentlicht gewesen sein.
Regress vermeiden durch informellen Weg (Absprache mit
der Krankenkasse), oder den formellen Weg (Patient bekommt ein Privatrezept,
das die Krankenkasse genehmigt oder der Patient muss bei Ablehnung klagen).
Prof.
Dr. med. habil. G.
Keyßer / Prof. Dr. med. K.
Schäkel: Psoriasis-Arthritis und Rheumatoide Arthritis: Funktioniert ein Therapie
ohne Biologika?
Unterschiede zwischen RA und PsoA werden
herausgearbeitet.
Bei PsoA häufig Gicht. Eher aber über das metabolische
Syndrom.
PsoA eher weniger geschwollene Gelenke als bei RA.
PsoA auch häufiger Arthralgien ohne fassbare Arthritis.
MTX wirkt gut bei Pso nicht so gut bei PsoA. In der MIPA
Studie wurde der Endpunkt nicht erreicht, es sei denn man beobachtet
Sub-Gruppen. Allerdings auch niedrige Dosis und 45% drop-out.
Bessere Verträglichkeit durch Verteilung des Wochendosis
auf mehrere Tage.
Drug Survival von MTX unter Folsäure deutlich besser.
CAMERA Stdie zeigte eine deutlichere Besserung in der
Low-dose-Prednisolon Gruppe, aber mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
Wahrscheinlich doch, weil in beiden Gruppen die Adhärenz zu MTX schlecht war.
Die CIMESTRA Studie zeigte u.a. eine lange Wirkdauer für
Gelenkinjektionen von Triamcinolon, insbesondere in kleine Gelenke.
Low-dose-Prednisolon erhöht nicht das Mortalitätsrisiko
(RABBIT).
Die BARFOT Studie zeigte aber, dass man Patienten
schlecht wieder weg von Prednisolon bekommt.
Prof.
Dr. med. U.
Lange / Prof. Dr. med. P.M.
Kern: Rheuma und Knochen: Wie beeinflussen rheumatologische Therapien den
Knochenstoffwechsel?
In diesem Workshop wurden sehr viele Informationen zum
Zusammenhang von Knochenstoffwechsel und Verbindungen zu
entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erarbeitet.
„Es gibt keine isolierte Beeinflussung von Osteoklast
oder Osteoblast.“
Osteoblasten sind PGE2 / COX-2 gesteuert (wahrscheinlich
wirken deshalb NSAR gegen Proliferationen bei ankylosierender Spondylitis).
NSAR sind übrigens auch zentral wirksam.
Wir greifen mit unseren Medikamenten in komplexe Systeme
ein. Unsere Eingriffe können nicht gezielt sein, auch wenn uns das suggeriert
wird, wenn wir ein Ziel angreifen, denn es gibt keine Selektivität in komplexen
Systemen.
Es gibt keine harmlose Prednisolondosis, jedoch unter 5
mg zeigte sich eine osteoprotektive Wirkung, mit zunehmender Dosis wirkt
Prednisolon jedoch Knochen abbauend (osteoporogen).
Denosumab plus TNFi ist möglich.
Solange die Kopplung von Entzündung und Schmerz besteht,
wirkt Entzündungshemmung auch schmerzlindernd. Der Effekt wird bei Entkopplung
des Schmerzes geringer bzw. fällt fort (zentraler Schmerz).
Prof. Dr. H. Schulze-Koops: Zusammenfassung
Es verdichten sich die Daten, dass TNFi in der
Schwangerschaft möglich sind. Es könnte sein, dass sie sogar die Nidation
fördern. Aber bislang hat kein Präparat die Zulassung.
RA – 70-80% Lungenbeteiligung!
Off-label
Gebrauch: Komplette Dokumentation der vorherigen Therapien notwendig. Z.B. ganz
konkret: MTX führte 30 Minuten nach Injektion zu Erbrechen.
Shared
decision ist in der Gastroenterologie genauso wichtig wie in der Rheumatologie
– ich war etwas verwirrt, denn für mich ist es in allen Fächern sinnvoll und
notwendig.
Insgesamt
war es wieder ein interessantes TNF alpha Forum. Wichtig finde ich den Austausch mit den anderen
Fachgebieten - einmal mehr über den eigenen Tellerrand hinaus zu blicken. Den
Veranstaltern und Referenten herzlichen Dank! Viel Erfolg für das TNF alpha
Forum 2016!
Folgende Studien wurden
angesprochen:
OPTIMIZE, HIT
HARD, PRIZE, BeSt, COMET, ReAct, OPTIMA, PRESERVE, ESTHER, INFAST, OPERA, MIPA,
CAMERA, CIMESTRA, BARFOT, GESPIC, ... wahrscheinlich noch weitere.
Weitere Abkürzungen:
AS –
ankylosierende Spondylitis
nr-axSpA – nicht-radiografische
axiale Spondyloarthritis
RA – rheumatoide
Arthritis
Pso – Psoriasis
PsA / PsoA –
Psoriasisarthritis
TNFi – Tumor Nekrose
Faktor alpha Inhibitor
ADA /
ADAb – Anti-drug-Antibodies
Abkürzungen von
Medikamenten:
Links zu
früheren TNF Foren:
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