8. TNF alpha Forum 2015 in München

In diesem Jahr fand das 8. TNF alpha Forum in München statt und zwar vom 23.01. bis 24.01.2014. Etwa 740 Dermatologen, Gastroenterologen und Rheumatologen nahmen daran teil. Den größten Teil machten in diesem Jahr die Rheumatologen aus. Die Veranstaltung wurde von Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops moderiert. Die Veranstaltung wurde von MSD gesponsert; die Firma stellt u.a. Infliximab und Golimumab her. Eine Beeinflussung des wissenschaftlichen Programms seitens des Herstellers war nicht zu erkennen.

Ich werde im folgenden Text nicht die gesamten Vorträge referieren, sondern nur weitergeben, was ich als interessante Neuigkeiten oder auch aus den Diskussionen mitnehme.

Der erste Teil im Plenum hatte die Langzeitzeittherapie, Verträglichkeit und Exit-Management von TNF-alpha-Inhibitoren zum Thema.

Prof. Dr. H. Schulze-Koops: Rheumatoide Arthritis

ESP steht für Effektivität, Sicherheit und Patientenzufriedenheit und nicht für extra sensory perception.

Klinischer Effekt der Therapie mit TNFi bei ca. 75% der Patienten.

Patientenerwartung: 75% fordern einen Effekt innerhalb der ersten drei Monate.

Als Gründe fürs Absetzen wurde Vibeke Strand EULAR2013 #OP240?

„Das Absetzen von Biologika ist die Beendigung einer notweendigen Therapie.“ Provokante Aussage.

Dosisreduktion möglich, aber off-label.

Prof. Dr. med. J. Braun: Spondyloarthritiden

Prof. Braun begann seinen Vortrag mit dem Statement: „Je suis Charlie“.

Die Krankheitslast der ankylosierenden Spondylitis zeigt sich an erhöhter Mortalität. Frühe Diagnose rettet Lebenszeit.

Vorstellung des Algorithmus Treat to Target für die ankylosierende Spondylitis. Das Ziel ist die Entzündungshemmung.

Hoher ASDAS führt auch zu einer höheren radiologischen Progression (mSASS).

Die Wirksamkeit aller zugelassenen TNFi ist ähnlich. Der direkte Vergleich ist aufgrund unterschiedlicher Eingangskriterien nicht möglich. Es gibt nur eine Head-to-Head-Studie von Remicade zum Biosimilar CT-P-13.

MTX hat keinen zusätzlichen Nutzen bei AS in Hinsicht auf direkte Wirkung am axialen Skelett. Ein weiterer Grund leigt wahrscheinlich darin, dass bei der AS im Verleich zur RA weniger Anti-drug-Antikörper gebildet werden.

Je niedriger der Fatigue Score desto weniger werden die Medikamente gewechselt.

Nach Absetzen von Biologika verbleiben nur wenige Patienten in einer medikamentenfreien Remission; die kontinuierlich Gabe von NSAR wirkt nicht prophylaktisch gegen einen Schub.

Ustekinumab wirkt an der Wirbelsäule, muss aber erst noch weiter untersucht werden, da es bisher nur eine kleine Studie gibt (N=20, ohne Kontrollgruppe).

Auch hier der Hinweis auf formalen off-labal Gebrauch bei Dosisreduktion. Bei einem Regressverfahren sollte die entsprechende Fachgesellschaft informiert werden.

Ausblick auf weitere Medikamente: IL-17-Inhibition (Secukinuamab, Brodalumab, Ixekizumab (?) werden getestet), IL-6-Inhibition (Tocilizumab, Sarilumab nicht wirksam), IL-12/23-Inhibition (Ustekinumab, Guselkumab (?)), Rituximab (unklar).

Prof. Dr. med. A. Sturm: Colitis ulcerosa

Prof. referierte über die zugelassenen Medikamente bei der Colitis ulcerosa: Infliximab, Adalimumab, Golimumab sind bei den TNFi zugelassen.

Die Gruppe der Integrine wurde angesprochen: Vedolizumab (hat in der Rheumatologie keine Bedeutung).

Remicade: häufig werden Müdigkeit und Abgeschlagenheit angegeben.

Eine Langzeitstudie (TREAT) zeigte, dass unter Infliximab das Risiko für schwerwiegende Infektionen geringer war als unter Predisnon oder Opiaten.

Prof. Dr. med. St. Brand: Morbus Crohn

AZA nicht MTX beim M. Crohn wirksam.

Geht auf die Risiken von TNFi ein:

• erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen (z.B. Tuberkulose, Pneumocystis carinii, Zytomegalie)
• UAW (Infusions- oder Injektionsreaktionen)
• Aktivierung des Immunsystems (anti-ds-DNS-Ak, ANA)
• Hautveränderungen
• weitere Unverträglichkeiten (Müdigkeit, Gelenkschmerzen, weitere)

Prof. Dr. med. K. Reich: Psoriasis

ADAb führen häufig zu Hausausfall / Psoriasis capitis.

Psoriasispatienten haben einen 3-4 Jahre kürzere Lebenserwartung als der Bevölkerungsdurchschnitt. „Die unbehandelte Psoriasis ist extrem ungesund.“

Unter den aktuellen Medikamenten ist eine Remission denkbar. Z.B. erreichte 57% einen PASI90 unter Infliximab nach 10 Wochen Therapie.

Beste Wirksamkeit bislang bei Infliximab. Die Adhärenz ist bei Infliximab besser als bei Adalimumab. Die Registerdaten aus Dänemark (DERMBIO) zeigen für Infliximab eine deutlich bessere Rate für das Drug-Survival als für Adalimumab oder Etanercept.

Systemische Therapie der Psorisis (uelassen oder in Phase 3):

• konventionell: MTX, CyA, Fumarsäure, Acitrecin
• Biologika (IFX, ETN, ADA, UST)
• Small molecules / Protein Kinase Inhibitoren (Apremilast, JAKi)
• neue Biologika (Sekukinumab, Ixekinumab, Brodalumab, Guselkumab, Tildrakizumab)

Keine Exit-Strategie, da die Psoriasis sofort wieder aufflammt. U.U. Reduktion der Dosis bei Superrespondern.

Prof. Dr. U. Müller-Ladner: Paris und Boston: Was waren 2014 die Kongress-highlights?

Prof. Müller-Ladner stellt die Hypothese zur Lunge als Ursprungsort für ACPA (CCP-Antikörper) und der rheumatoiden Arthritis dar. Würde z.B. gut das erhöhte Risiko für Raucher erklären.

Unter "Immer störend.... Anti-TNF-Hemmer Antikörper" wurden die Anti-drug-Antikörper beleuchtet. Die Hemmung erfolgt durch Bindung an den TNF-bindenden Anteil.

Retentionsraten nach RHUMDATA (kanadisches Register) außerhalb klinischer Studien sehr hoch. Z.B. Etanercept 49% nach fünf Jahren. Statistisch kein Unterschied zu anderen TNFi.

In der GO-MORE Studie wurde ein Prädiktionsmodellentwickelt, nachdem Vorhersagen über eine Remission nach sechs Monaten möglich sind. Die geeignetesten Variablen waren: Geschlecht, Begleiterkrankungen, Alter, TJC28, HAQ, BSG).

Ausblick auf GM-CSF-Rezeptor-Inhibitoren am Beispiel von Mavrilimumab.

 Prof. Dr. G.-R. Burmester: Retentionsraten und andere Langzeitparameter: Welcher Parameter misst was? Was sagen sie aus?

„Die Entwicklung eines neuen Medikamentes kostet 1,8 Millionen US Dollar.“

Adhärenz – Partizipation des Patienten an der Entscheidungsfindung (shared decision) von besonderer Bedeutung. Das Konzept der Compliance hat sich überlebt, da es die Therapieteue des Patienten beschreibt aber außer Acht läßt, dass die Mitarbeit beider Partner, nämlich Arzt und Patient, notwendig ist, damitb es zu einem Therapieerfolg kommt.

Zur Adhärenz bemerkte R. Alten in einem Workshop, dass beim ACR 2014 neue Methoden zur Methotrexat-Spiegel Kontrolle vorgestellt worden sind, so dass dies auch überprüfbar wird.

Die Adhärenz ist von vielen Faktoren abhängig, ein wichtiger Faktor ist wie oft ein Medikament eingenommen werden muss.

Gründe für einen Therapieabbruch werden dargelegt.

• primären Nichtansprechen
• sekundäres Nichtansprechen
• Nebenwirkungen / Intoleranz
• administrative Gründe (Furcht vor Regress, Versicherungsproblematik)
• zunehemde Ansprüche an den Erfolg der Therapie
• zunemende Anzahl an Therapieoptionen

Die Problematik von Extentions-Studien wird dargestellt, z.B. werden nur erfolreichen Studienteilnehmer weitergeführt.

TNFi sind nachhaltig - es gibt mittlerweile Daten über 10jährige Verläufe unter TNFi.

Es besteht ein Bedarf an Studien zu Induktion, Deeskalation, Biomarkern.

Prof. Dr. med. J. Sieper: Studienergebnisse und Realität: Was haben wir aus INFAST bei früher axialer SpA gelernt?

Prof. Sieper beginnt mit der Erläuterung des Spektrums der axialen Spondyloarthritis, also axiale SpA und AS.

Ins Detail geht er bei der INFAST-Studie. Naproxen wurde gewählt, da die Studie multinational durchgeführt wurde. Hinweis IFX und GOL sind nicht für die nr-AxSpA zugelassen.

Als Endpunkt wurde die partielle Remission in vier Domänen (PG, Schmerz, Funktion und Entzündung) nach 28 Wochen gewählt. IFX plus 1000 mg Naproxen 61,9% und Placebo plus 1000 mg Naproxen 35,3%. Sehr seutliche Unterschiede zeigten sich in den Osteitis-Scores (MRT-STIR).

"TNF-Blocker (Infliximab) sind am effektivsten bei axialer SpA, wenn sie früh im Laufe der Erkrankung eingesetzt werden. Das scheint aber auch für die NSAR zu gelten."

"Bei Patienten mit nr-axSpA sollten objektive Zeichen von Entzündung vorhanden sein, wenn eine TNF-Blocker Therapie begonnen werden soll."

Prof. Dr. med. K. Krüger / Dr. med. A. Strangfeld: Real-Life Daten zur TNF-Inhibitor Therapie: was können Daten aus Nicht-Interventionellen Studien und Registerdaten beitragen?

Randomiserte Studien sind artifiziell, da eine Auswahl der Patienten, die eingeschlossen werden, erfolgt und die Beobachtungsdauer beschränkt ist.

Erstes Biologikum wird erst nach durchschnittlich neun Jahren Krankheitsdauer eingesetzt.

Als erste Biologika werden TNFi eingesetzt. Rituximab wird besonders als 2. oder 3. Biologikum eingesetzt. Tocilizumab ist in den drei Kategorien gleichmäßig vertreten, während Abatacept wohl bei vielen Kollegen als Ersatzmedikament gilt und deshalb besonders als drittes Biologikum eingesetzt wird. Genaue Zahlen werden später noch vom DRFZ veröffentlicht.

Für die Wahl des ersten Biologikum nimmt man einen Selektionsprozess an, für das zweite Biologikum ist das Ansprechen auf die erste Biologika-Therapie von Bedeutung und für die Wahl des dritten Biologikums sind Patientencharakteristka von größerer Bedeutung als die Substanz.

Man kann für die Patienten einen Risikoscore der unterschiedlichen Therapien berechnen. Siehe: www.biologika-register.de

Prof. Dr. med. A. Rubbert-Roth: Leitlinien und Krankheitsparameter: Welche Neuerungen sind für den klinischen Alltag relevant?

Low- dose Prednisolon zu Beginn der Therapie führt zu einer Reduktion der radiologischen Progression. Methotrexat solo ist nur gleichwertig unter Tight Control Conditions.

Nach der S3-Leitlinie ist die Szintigrafie bei den seronegativen Spondyloarthritiden überflüssig.

Zusammenfassung der EULAR 2013 Empfehlungen:

• MTX weiterhin "anchor drug" oder Goldstandard
• niedrigdosieertes Prednisolon für maximal sechs Monate
• Therapieanpassung falls Therapieziel nach sechs Monaten nicht erreciht wurde
• alle Biologika gleichberechtigt, Ritiximab bei Kontraindikationen
• Tofacitinib wurde in die Leitlinie aufgenommen, ist aber in Deutschland nicht zugelassen
• Absetzstrategie: Prednisolon - Biologikum - DMARD

Es folgten noch die deutsche S3-Leitlinie für die Spondyloarthritiden und das "GRAPPA Update 2014 periphere Arthritis bei PsA":

• NSAR werden häufig eingesetzt bei wenig Evidenz für Effektivität
• konventionelle DMARDs (MTX mit potentieller Effektivität, LEF, CyA limitierte Evidenz)
• gute Evidenz für alle zugelassenen TNFi
• Effektivität anderer Biologika im Vergleich zu Placebo (UST, ABA, Brodalumab, Secukinumab)
• Apremilast (in der Zwischenzeit zugelassen)
• Daten zu Kombinationstherapien
• limitierte Dartenlage bei Mono-/Oligoarthritis und juveniler PsA

Weitere Zusammenstellungen als "GRAPPA Update 2014 Daktylitis und Enthesitis sowie Nagelbefall bei PsA".

PD Dr. med. V. Busch: Das bewegte Gehirn

Wahrscheinlich ist motorisch anspruchsvoller Sport wie Klettern, Tanzen, Turnen, Yoga, geeignet, Wachstumsprozesse im Gehirn in Gang zu setzen. "Nur was das Gehirn fordert, das fördert es auch ..."

Stress bedingt höhere Kortisolspiegel und damit auch einen Rückgang der Neurogenese.

Welcher Sport bewegt nun das Gehirn? Regelmäßig sollte er sein, mindestens 45 Minuten dauern, mittelmäßig intensiv, bisweilen auch darüber hinaus, Ausdauersport mit motorisch anspruchsvoller Komponente.

Das spätere Alzheimerrisiko steigert sich messbar, wenn Fernsehen die Hauptbeschäftigung in der Kindheit ist.

Dr. med. R. Alten / W. Seifert: Rheuma und Recht: Aktuelle Rechtsprechung zur Therapie von seltenen rheumatologischen Erkrankungen

Wirtschaftlichkeitsgebot §12 SGB V – ausreichend, zweckmäßig, wirtschaftlich.

Qualitätsgebot § 213 SBG V.

Es entsteht das Phänomen, dass die viel teurere Therapie von der Krankenkasse akzeptiert wird (ja werden muss), z.B. Belimumab, und die preiswertere Therapie, z.B. Mycophenolat Mofetil, mit Regress abgelehnt wird.

Versicherte haben keinen Anspruch auf den Goldstandard (bewährteste Lösung). Aber da gäbe es keinen Regress.

Aus „wer heilt, hat recht“ folgt nicht, dass die Therapie auch von der Krankenkasse finanziert werden muss.

Nach der Therapiefreiheit darf der Arzt alles verordnen, nur er muss es im Einzelfall aus eigener Tasche bezahlen. Nach §31 SGB V müssen verordnungsfähige Medikamente nach deutschen und europäischem Recht zugelassen sein.

Es werden Phase 3 Studien gefordert, um ein Medikament off-label einsetzen zu können; die müssen dann aber auch schon vor dem Einsatz des Medikaments veröffentlicht gewesen sein.

Regress vermeiden durch informellen Weg (Absprache mit der Krankenkasse), oder den formellen Weg (Patient bekommt ein Privatrezept, das die Krankenkasse genehmigt oder der Patient muss bei Ablehnung klagen).

Prof. Dr. med. habil. G. Keyßer / Prof. Dr. med. K. Schäkel: Psoriasis-Arthritis und Rheumatoide Arthritis: Funktioniert ein Therapie ohne Biologika?

Unterschiede zwischen RA und PsoA werden herausgearbeitet.

Bei PsoA häufig Gicht. Eher aber über das metabolische Syndrom.

PsoA eher weniger geschwollene Gelenke als bei RA.

PsoA auch häufiger Arthralgien ohne fassbare Arthritis.

MTX wirkt gut bei Pso nicht so gut bei PsoA. In der MIPA Studie wurde der Endpunkt nicht erreicht, es sei denn man beobachtet Sub-Gruppen. Allerdings auch niedrige Dosis und 45% drop-out.

Bessere Verträglichkeit durch Verteilung des Wochendosis auf mehrere Tage.

Drug Survival von MTX unter Folsäure deutlich besser.

CAMERA Stdie zeigte eine deutlichere Besserung in der Low-dose-Prednisolon Gruppe, aber mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Wahrscheinlich doch, weil in beiden Gruppen die Adhärenz zu MTX schlecht war.

Die CIMESTRA Studie zeigte u.a. eine lange Wirkdauer für Gelenkinjektionen von Triamcinolon, insbesondere in kleine Gelenke.

Low-dose-Prednisolon erhöht nicht das Mortalitätsrisiko (RABBIT).

Die BARFOT Studie zeigte aber, dass man Patienten schlecht wieder weg von Prednisolon bekommt.

Prof. Dr. med. U. Lange / Prof. Dr. med. P.M. Kern: Rheuma und Knochen: Wie beeinflussen rheumatologische Therapien den Knochenstoffwechsel?

In diesem Workshop wurden sehr viele Informationen zum Zusammenhang von Knochenstoffwechsel und Verbindungen zu entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erarbeitet.

„Es gibt keine isolierte Beeinflussung von Osteoklast oder Osteoblast.“

Osteoblasten sind PGE2 / COX-2 gesteuert (wahrscheinlich wirken deshalb NSAR gegen Proliferationen bei ankylosierender Spondylitis). NSAR sind übrigens auch zentral wirksam.

Wir greifen mit unseren Medikamenten in komplexe Systeme ein. Unsere Eingriffe können nicht gezielt sein, auch wenn uns das suggeriert wird, wenn wir ein Ziel angreifen, denn es gibt keine Selektivität in komplexen Systemen.

Es gibt keine harmlose Prednisolondosis, jedoch unter 5 mg zeigte sich eine osteoprotektive Wirkung, mit zunehmender Dosis wirkt Prednisolon jedoch Knochen abbauend (osteoporogen).

Denosumab plus TNFi ist möglich.

Solange die Kopplung von Entzündung und Schmerz besteht, wirkt Entzündungshemmung auch schmerzlindernd. Der Effekt wird bei Entkopplung des Schmerzes geringer bzw. fällt fort (zentraler Schmerz).

Prof. Dr. H. Schulze-Koops: Zusammenfassung

Es verdichten sich die Daten, dass TNFi in der Schwangerschaft möglich sind. Es könnte sein, dass sie sogar die Nidation fördern. Aber bislang hat kein Präparat die Zulassung.

RA – 70-80% Lungenbeteiligung!

Off-label Gebrauch: Komplette Dokumentation der vorherigen Therapien notwendig. Z.B. ganz konkret: MTX führte 30 Minuten nach Injektion zu Erbrechen.

Shared decision ist in der Gastroenterologie genauso wichtig wie in der Rheumatologie – ich war etwas verwirrt, denn für mich ist es in allen Fächern sinnvoll und notwendig.

Insgesamt war es wieder ein interessantes TNF alpha Forum. Wichtig finde ich den Austausch mit den anderen Fachgebieten - einmal mehr über den eigenen Tellerrand hinaus zu blicken. Den Veranstaltern und Referenten herzlichen Dank! Viel Erfolg für das TNF alpha Forum 2016!

Folgende Studien wurden angesprochen:

OPTIMIZE, HIT HARD, PRIZE, BeSt, COMET, ReAct, OPTIMA, PRESERVE, ESTHER, INFAST, OPERA, MIPA, CAMERA, CIMESTRA, BARFOT, GESPIC, ... wahrscheinlich noch weitere.

Abkürzungen stehen hier: Acronyms of Studies in Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, and Ankylosing Spondylitis http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/acronyms-of-studies-in-rheumatoid.html

Weitere Abkürzungen:

AS – ankylosierende Spondylitis

nr-axSpA – nicht-radiografische axiale Spondyloarthritis

RA – rheumatoide Arthritis

Pso – Psoriasis

PsA / PsoA – Psoriasisarthritis

TNFi – Tumor Nekrose Faktor alpha Inhibitor

ADA / ADAb – Anti-drug-Antibodies

Abkürzungen von Medikamenten:

Abbreviations of DMARDs in Rheumatology http://rheumatologe.blogspot.de/2012/07/abbreviations-of-dmards-in-rheumatology.html

Links zu früheren TNF Foren:

http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/tnf-alpha-forum-2013.html

http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/tnf-alpha-forum-2014.html

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