Methotrexat (MTX) und Kaffee

 

In der neuesten Ausgabe von BDI aktuell stand ein Artikel, in der Prof. K. Krüger, Rheumatologe in München, zitiert wurde [1]. Im Artikel steht: „Bei Übelkeit, einer der häufigsten Nebenwirkungen des sehr gut verträglichen MTX, ist wegen einer wohl lindernden Koffein-Wikung Kaffee einen Versuch wert.“

Ich dachte an zwei Dinge: 1. Probieren auf jeden Fall, 2. wie sicher ist der Hinweis vom Kollegen Krüger? Ich hatte vorher noch nichts davon gehört. Früher hatte ich hier auf dem Blog schon über eine Verbesserung der Verträglichkeit von MTX geschrieben [2]; „[j]eder Tipp, um Nebenwirkungen zu lindern und den Menschen auf dem Medikament halten zu können, ist ein wahrer Segen“.

Und nun die frohe Botschaft: es gibt eine Studie [3]. In seiner Studie untersuchte A. Malaviya die Wirkung von Koffein auf die Symptome einer Methotrexat-Intoleranz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Koffein (Kaffee/dunkle Schokolade) linderte die Symptome der MTX-Intoleranz bei 55 % und teilweise bei 13 % der Patienten. 14,2 % mochten weder Kaffee noch dunkle Schokolade, da im nördlichen Teil Indiens hauptsächlich Tee getrunken wird und nicht Kaffee. Vielen Dank Anand Narayan Malaviya und Klaus Krüger!

Ich hätte keine Bedenken, Teetrinkern zu empfehlen, es einmal zu versuchen; allerdings wurde gerade das nicht getestet. Dunkle Schokolade und Kaffee haben einen leicht höheren Gehalt an Koffein, wenn man die Produkte mit Tee vergleicht. Wichtiger ist aber, daß die Polyphenole im Tee (z.B. das Epigallocatechingallat) das Koffein binden und es erst im Darm freilassen, d.h. die Kinetik ist anders als etwa beim Kaffee. Es kann durchaus sein, daß die schnellere Aufnahme von Koffein aus Kaffee die Übelkeit seitens Methotrexat besser verhindert.


Links und weitere Angaben:
[1] Bianca Bach: Wer weiß. Wie's geht, kann bei RA mit Methotrexat beginnen. BDI aktuell, Juli/August 2021, S. 11.
[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/05/methotrexate-and-hydrating.html
und auf Deutsch: https://rheumatologe.blogspot.com/2016/07/methotrexate-und-wasserung.html
[3] Malaviya AN. Methotrexate intolerance in the treatment of rheumatoid arthritis (RA): effect of adding caffeine to the management regimen. Clin Rheumatol. 2017 Feb;36(2):279-285. doi: 10.1007/s10067-016-3398-3. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27596742.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27596742/

PS. BDI – ich war einmal beim Bundesverband der Deutschen Industrie e.V. in Köln in den 1970iger Jahren, um ein Buch von Arno Schmidt einzusehen. Ich kam mir vor wie der Reporter in Citizen Kane. Aber dieser BDI ist nicht gemeint sondern der Berufsverband Deutscher Internisten.


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Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren werden seit einigen Jahren in der Rheumatologie angewendet. Ich hatte mit bereits vor etwa 10 Jahren näher mit dem Thema auseinandergesetzt [1] und später auch auf den Hype hingewiesen [2]. Tofacitinib war in den USA (von der FDA) zugelassen worden, aber dann spielte die EMA in Europa nicht mit; es wurden zusätzliche studien verlangt. Heute sind drei Januskinase-Inhibitoren hier zugelassen: Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinb. Da ist es an der Zei, sich einmal näher mit ihnen zu beschäftigen.

Was sind Januskinase-Inhibitoren?

Es sind DMARDs und zwar tsDMARDs, das sind auf spezifische Molekularstrukturen abzielende (targeted) DMARDs. DMARD steht für disease modifying anti rheumatic drug, als Krankheit modifizierendes anti-rheumatisches Medikament. Januskinase-Inhibitoren sind Kinase-Hemmer, d.h. diese Medikamente hemmen einen bestimmten Typ von Kinase (das ist ein Enzym-Typ) - nämlich die Januskinasen (abgekürzt JAK).

Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren, die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4]. STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription". Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt.

Wie sind die Unterschiede der verschiedenen Medikamente zu erklären?

Von den Januskinasen gibt es vier unterschiedliche Typen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aus diesen bilden sich immer Paare, die dann die Bildung unterschiedlicher STAT-Proteine zur Folge hat. Die bekannten Januskinase-Inhibitoren hemmen unterschiedlich stark die verschiedenen Kinasen:

• Baricitinib hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK2
• Tofacitinib hemmt hauptsächlich JAK1und JAK3
• Upadacitinib hemmt hauptsächlich JAK1
• Filgotinib hemmt hauptsächlich JAK1

Daraus sind unterschiedlichen Wirkungen zu erwarten.

Welche Zulassungen bestehen?

Baricitinib (Handelsname Olumiant) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten. Außerdem besteht eine Zulassung für die „aktive Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheits-modifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben“.

Updacitinb (Handelsname Rinvoq) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Filgotinib ist noch nicht zugelassen, die Zulassung ist beantragt.

Was halte ich von Januskinase-Inhibitoren?

Sie bereichern die Möglichkeiten bei der Therapie rheumatischer Erlkrankungen. Aber sie sind unverschämt teuer.

Die Tagesdosis von Olumint kostet etwa 42 €.

Die Tagesdosis von Rinvoc kostet etwa 45 €.

Die Tagesdosis von Xeljanz kostet etwa 36 €.

Zum Vergleich:

Die Tagesdosis von Metex 15 mg Tabletten beträgt etwa 0,12 € (Methotrexat wird wöchentlich eingenommen!).

Summenformeln:

Baricitinib C₁₆H₁₇N₇O₂S, Tofacitinib C₁₆H₂₀N₆O, Upadacitinib C₁₇H₁₉F₃N₆O, Methotrexat C₂₀H₂₂N₈O₅.

Fazit: die Januskinase-Inhibitoren stellen eine wichtige Innovation dar, aber wegen der horrenden Preise sind sie keine Medikamente für die erste Wahl.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.com/2011/10/new-kids-on-block-emerging-therapies-in.html

[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/11/protein-kinase-inhibitors-after-acr.html

[3] https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Januskinase-Inhibitoren

[4] https://flexikon.doccheck.com/de/JAK-Inhibitor

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Gelenkschmerzen im Winter

Kaum jemand mag kaltes, nasses und windiges Wetter - es gibt nur ein Wort auf der Welt, das diesen Zustand wirklich beschreibt: usselig - ein Wort aus der Sprache, die in und um meine Heimatstadt Köln gesprochen wird (also Kölsch). Menschen mit entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und auch Menschen mit Arthrose leiden in dieser Saison sogar noch mehr. Und eigentlich sollte es auch nicht „Hello darkness, my old friend“ heißen - ziemlich viele Leute bekommen depressive Zustände in den dunkleren Monaten, was auch Schmerzen und nicht nur Stimmungsstörungen bewirkt. Neben den Gelenkschmerzen (Arthralgien) leiden diese Menschen auch an Muskelschmerzen (Myalgien).

Es ist nicht die niedrigere Temperatur für sich allein; da z.B. entzündete und schmerzende Gelenke sehr gut auf lokale, trockene Kälteanwendungen ansprechen (Eis und kaltes Wasser in einer Plastiktüte sind am besten für diesen Zweck geeignet). Entscheidend für die erhöhten Schmerzen ist die Luftfeuchtigkeit und manche Menschen denken auch, dass der niedrigere Luftdruck ein Faktor sein könnte.

E. M. Savage und seine Kollegen beantworteten die Frage: „Korreliert die Aktivität der rheumatoiden Arthritis mit den Wetterbedingungen?“ Da die Autoren in Belfast leben, haben sie genug feuchtes Wetter. Sie folgerten: "In dieser Studie war die Aktivität der rheumatoiden Arthritis (gemessen mit DAS-28) sowohl bei sonnigen als auch bei weniger feuchten Bedingungen signifikant niedriger."

W. R. Patberg und J.J. Rasker betrachteten: „Wettereffekte bei rheumatoider Arthritis: Von der Kontroverse zum Konsens. Ein Rückblick.“ Sie kamen zu dem Schluss: „Die klassische Meinung: "Kalt und nass ist schlecht, warm und trocken ist gut für RA-Patienten", scheint nur in Bezug auf die Luftfeuchtigkeit zu stimmen."

Muskeln und Gelenke erhalten im Winter weniger Blut, da andere Organe bevorzugt versorgt werden. Und die winterlichen Bewegungsbeschränkungen an sich tragen zu einer geringeren Beweglichkeit der Gelenke bei. Die Synovialflüssigkeit verliert ihre Gleitfähigkeit und der Schmerz intensiviert sich - ein Teufelskreis, der durchbrochen werden muss. Daher sollten die Patienten dazu angehalten werden, warme Kleidung anzuziehen (Handschuhe, Mützen und Schals nicht zu vergessen) und viel an der frischen Luft zu gehen. Tagsüber und vor allem, wenn die Sonne aus ihrem Versteck kommt, wirkt dies antidepressiv. Vitamin D allerdings wird durch diese Maßnahme im Winterhalbjahr nicht beeinflusst, da der Körper durch den Mangel an kurzwelliger UV-Strahlung bei tiefstehender Sonne keine ausreichend großen Mengen Vitamin D3 produzieren kann (in Breitengraden wie Deutschland oder höher).

Links:

https://www.prisma.de/magazin/gesundheit/Rheuma-und-Gelenkschmerzen-im-Winter-was-tun21316928

E. M. Savage und Kollegen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25342437

W. R. Patberg und J.J. Rasker: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15229951

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Vitamin D und rheumatoide Arthritis

ukumai schrieb an einer anderen Stelle:

Ich klinke mich mal hier mit ein, da ich nicht so recht wusste, wohin mit meinem Kommentar. Ich finde Ihren Blog sehr gut und freue mich, dass es auch Rheumatologen gibt, die Paper lesen J

Was ich auf Ihrem Blog so ein bisschen vermisse, ist Vitamin D - vor allem in Bezug auf Rheumatoide Arthritis. Es gibt ja Studien, die eine inverse Korrelation zwischen Vitamin D Spiegel und Krankheitsaktivität zeigen und auch welche, die nachweisen konnten, dass RA-Patienten (bzw. die meisten Autoimmunerkrankungen) mit Polymorphismen im Vitamin-D-Metabolismus oder -Rezeptor einhergehen. Seitdem ich in hohen Dosen (weil Polymorphismus und Enzymkinetik usw.) supplementiere, geht es mir von Tag zu Tag besser (siehe Coimbra-Protokoll).

Was denken Sie denn dazu?

Nun, die Suchfunktion zeigt, dass Vitamin D auf meinem Blog schon eine Rolle spielt [1], aber es stimmt schon, dass die Frage zu Vitamin D und rheumatoider Arthritis nur gestreift wurde [2]. Das hat zwei gute Gründe. Zum einen mein Kollege Dr. med habil. V. Nehls (der zweite Oberarzt in der Rheumatologie hier am Rheinischen Rheuma Zentrum) besonders damit, z.B. auf seiner Homepage [2] und natürlich seinem Buch: Immunendokrinologie [3].

Zum anderen ist die Datenlage zur rheumatoiden Arthritis noch unsicher. Nehls (a.a.O.): „Zwar wurde ein Bezug zwischen Krankheitsaktivität und erniedrigten Vitamin D-Spiegeln hergestellt, aber auch hier ist die Kausalität unsicher.“

Die letzte Metaanalyse zum Thema, die ich gesichtet habe, stammt aus dem Jahr 2016 [4]. Lee, Y.H und S.C. Bae: „Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: a meta-analysis.” Ihre Schlussfolgerung lautet: “Unsere Meta-Analyse zeigt, dass der Serum-Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit RA signifikant niedriger ist, Vitamin-D-Mangel ist bei RA-Patienten im Vergleich zu Kontrollen weit verbreitet und der Vitamin-D-Spiegel korreliert umgekehrt mit RA-Aktivität. Unsere Meta-Analyse legt nahe, dass der Vitamin-D-Spiegel mit der Anfälligkeit für RA- und RA-Aktivität assoziiert ist.“ Was jetzt fehlt, ist eine prospektive, randomisierte Studie, die das Ausmaß des Einflusses von Vitamin D auf Aktivität und Verlauf der Erkrankung aufzeigt. Außerdem müsste die Unbedenklichkeit höherer Dosen an Vitamin D nachgewiesen werden.

Was kann das für die Praxis heißen? Wir Rheumatologen haben schon immer auf eine Substitution von Vitamin D gedrängt und waren damit auch schon häufiger in der Kritik (Laien). Entzündlich-rheumatische Erkrankungen und ihre Therapie können Osteoporose fördern und deshalb wird sehr häufig Vitamin D substituiert. Die manifeste Osteoporose braucht darüber hinaus jedoch eine spezifische Therapie. Wir sind in Deutschland schlecht über die Ernährung mit Vitamin D versorgt. In den USA werden nicht nur Milch sondern auch milchartige Produkte wie Soja- oder Reismilch mit Vitamin D angereichert (gesetzliche Vorgabe). Hier ist das verboten. Die Nahrung ist nicht reich an Vitamin D und die (berechtigte) Furcht vor Hautkrebs und der sinnvolle Lichtschutz vermindert die Eigenproduktion von Vitamin D. Außerdem liegen wir in Deutschland gegenüber Italien, Spanien oder den USA um 10° nördlicher, so dass die Zeit einer Vitamin D Produktion über die Haut durch den tiefen Sonnenstand vermindert ist.

Wenn ich nun die eigenen Empfehlungen zur Substitution lese, die ich vor 5-10 Jahren gegeben habe, dann sind sie sehr konservativ, aber die Fachgesellschaften haben diese nicht erhöht.

Ich halte die Substitution von Vitamin D bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei der Allgemeinbevölkerung im Winterhalbjahr für sinnvoll. Ob eine darüber hinaus gehende Einnahme sinnvoll ist, kann durchaus vermutet werden, ist aber noch nicht schlüssig bewiesen. In hoher Dosis ist Vitamin D als Medikament und nicht als Nahrungsergänzungsmittel anzusehen und deshalb müsste vor einer Empfehlung dazu auch der Nachweis der Unbedenklichkeit (Ausschluss von unerwünschten Arzneimittelwirkungen) stehen.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/krebsvorsorge-mit-vitamin-d.html

[2] http://immunendokrinologie.de/html/vitamin_d.html

[3] Nehls, V.: Immunendokrinologie / Kommunizierende Systeme in der Inneren Medizin. Edition winterwork, Borsdorf 2017.

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27049238

Rauchen, Rheuma und das Kreuz

In den letzten Tagen sah ich ein Werbeplakat, das ich sehr makaber fand, denn darauf war eine Zigarette abgebildet, die wie ein Kreuz wirkt. Nun ist es ja keine Neuigkeit, dass Raucher früher sterben als Nicht-Raucher, aber vielleicht steckt hinter dem Kreuz noch eine andere Botschaft. 

Das Kreuz mit dem Rauchen

Auch die Ehrenpräsidentin der Deutschen Rheuma-Liga, Prof. Erika Gromnica-Ihle, hat sich gegen das Rauchen ausgesprochen, denn es besteht eine klare Beziehung von Rauche zum Rheuma [1]. Raucher haben ein 40% höheres Risiko, an Rheuma zu erkranken. Das heißt im Klartext, dass mit Rauchstopp bei einem von fünfen verhindert werden könnte, dass die Bei Rauchern mit M. Bechterew (ankylosierende Spondylitis) sind eine höhere Krankheitsaktivität, mehr Einschränkungen im alltäglichen Leben und eine schlechtere Lebensqualität festgestellt worden.

Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung [BZGA]

Die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung hilft Rauch-Ausseigern mit dem Programm „rauchfrei“ [2]. Auf rauchfrei finden Sie auch einen Ersparnisrechnner, 30 Zigaretten pro Tag bedeutet in 20 Jahren 59.130 €. Die BZGA hält die gesundheitliche Unbedenklichkeit der E-Zigarette für nicht erwiesen [9], wobei durchaus berücksichtigt ist, dass die E-Zigarette weniger Schadstoffe enthält. Außerdem wird durch den Gehalt an Nikotin und die Art und Weise der Aufnahme (Saugen / Inhalieren) eine Verhaltensänderung verpasst, so dass die Sucht bestehen bleibt.

Ich hoffe, dass sich viele Raucher zum Nichtrauchen bewegen lassen, auch wenn ich damit volkwirtschaftlichen Schaden anrichte, denn schließlich leben Raucher deutlich kürzer.

Links: 

[1] https://www.rheuma-liga.de/de/hilfe-bei-rheuma/leben-und-arbeiten-mit-rheuma/rauchen/rauchfrei/

[2] http://www83.anbieter-raucherberatung.de/

[3] https://www.rauchfrei-info.de/informieren/tabak-tabakprodukte/tabakprodukte/elektrische-zigaretten/

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