Ernährung bei Rheumatoider Arthritis

Eure Nahrung sei Eure Medizin und Eure Medizin sei Eure Nahrung.
Hippokrates

Ich habe hier auf dem Blog häufiger über „Rheuma und Ernährung“ geschrieben und auch Vorträge dazu gehalten [1], aber in den letzten Jahren habe ich es beim Lesen von Studien belassen und nicht darüber geschrieben; ich hatte allerdings über Diäten, Ernährung und Kochexperimente berichtet. Jetzt aber las ich einerseits Studien, die auf dem letzten EULAR Kongress in Barcelona [2] diskutiert worden sind, und andererseits einen Übersichtsartikel von Dipl.-Chem. Michael van den Heuvel [3], was mich dazu motivierte, einmal wieder über das Thema zu schreiben.

Ernährung ist in der Medizin und besonders in der Rheumatologie ein Reizthema. Wie kommt das? Warum nimmt die Frage nach Ernährungsmaßnahmen bei Betroffenen einen größeren Stellenwert ein als bei Ärzten? Zum einen kann man die immer noch schlechte Studienlage anführen, denn es wird nur wenig geforscht. Warum wird wenig geforscht? Weil Ernährungsstudien wegen der vielen Einflußfaktoren schwierig sind, weil man sie lange genug durchhalten muß, dann aber werden sie teuer, und weil die Pharmaindustrie nicht daran verdienen kann, denn sie ist der wesentliche Geldgeber für wissenschaftliche Studien. Ein befreundeter irischer Rheumatologe erzählte mir einmal vor einer Studie zu Ernährung, die er durchgeführt hatte; er faßte es so zusammen: ein Albtraum. Der Albtraum bestand darin, genügend Probanden zu bekommen, die bereit waren, sich genügend lange auf eine gewisse Weise zu ernähren. Da sind wir schon mitten im Thema: Einfluß auf Erkrankung oder Gewicht über Ernährung nehmen bedeutet eine dauerhafte Umstellung. Wir sind als Patienten und Ärzte zu ungeduldig, denn eine möglich Wirkung setzt erst spät ein. Wir wissen zu wenig über die Wirkmechanismen und wissen auch wenig über die Wirksamkeit. Ärzte haben in der Regel ein schlechte Ausbildung in Ökotrophologie. Wer sie hat, hat sie kaum über das Medizinstudium erhalten.

Bei Nahrungsergänzungsmitteln findet man immer wieder etwas, das als Revolution angekündigt wird. Vitamine, Farbstoffe, Mikronährstoffe nimmt man besser über die Nahrung als über Nahrungsergänzungsmittel auf. Man überdosiert nicht und man hat die richtige Mischung. Natürliche Antioxidantien finden sich in vielen Lebensmitteln. So finden sich z.B. Karotinoide, wie Betakarotin oder Lykopin, besonders in orangenem und roten Obst und und Gemüse. Polyphenolische Verbindungen, wie Resveratrol oder Flavonoide, finden sich in Granatapfel, Kaffee, Kakao, Obst, Rotwein, Tee, Zimt und weiteren. Vitamin C ist in Obst und Gemüse enthalten. Vitamin E in Pflanzenölen sowie Ölsaaten und Nüssen. Aber: viel hilft nicht viel. Der Körper stellt Fließgleichgewichte her, die ein Optimum haben und das verhält sich nach der Normalverteilung.
Zu viel kann durchaus zur Verschlechterung führen, da das Gleichgewicht mit anderen Stoffen nicht mehr stimmt. Wir kennen z.B. mittlerweile hunderte von Karotinoiden, so daß es möglich ist, daß verschiedene Karotinoide ganz unterschiedlich wirken, das Nahrungsergänzungsmittel aber überflutet uns nur mit einem Karotinoid.

Bei der Rheumatoiden Arthritis handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung mit dem Potential, Gelenke und innere Organe zu  zerstören, so daß im Akutstadium auf Medikamente nicht verzichtet werden kann. Da entzündungshemmende (antiinflammatorische) Medikamente aber mehr oder minder starke Nebenwirkungen mit sich bringen, sucht man nach Alternativen und die Ernährung ist eine davon.

Van den Heuvel wies auf eine dänische Metaanalyse hin [4], die sieben randomisierte, kontrollierte Studien aus den Jahren 1979 bis 2023 zusammengefaßt hat. In diesem Zeitraum hat sich die Wissenschaft erheblich geändert, aber es gab nicht mehr Studien, die man hätte verwenden können! „Es gab bei den eingeschlossenen Studien zu wenige Teilnehmer, zu heterogene Studiendesigns und methodische Schwächen.“ Die Autoren der Metaanalyse sehen in einer mediterranen Kost einen „Hoffnungsträger mit Grenzen“.
 
Als mediterrane Diät bezeichnet man Ernährungsformen des Mittelmeerraumes, die mehr Gemüse, Hülsenfrüchte, Fisch, Nüsse und Olivenöl enthalten und auch eine moderate Menge an Rotwein. Außerdem kann man zu mehr Vollkornprodukten bei dieser Art der Ernährung raten. Diese Lebensmittel  liefern entzündungshemmende Fettsäuren, Polyphenole und Antioxidantien. Van den Heuvel führt den MEDRA-Trial (randomisierte, kontrollierte Studie mit 44 RA-Patienten über zwölf Wochen, d.h. 2x22 Pat. [5a]) und eine griechische Studie mit 210 RA-Patienten an [5b]. Diese modernen Studien zeigen eine verbesserte Lebensqualität auf, aber eine Therapie ergab sich daraus nicht. Und schon gar nicht ist eine magische Substanz in dieser Ernährungsform zu finden. 

Eine Studie aus Großbritannien fand bei RA-Patienten, bei denen die Diagnose gerade gestellt worden war, im Rahmen der DESIGNA Studie (Dietary Signatures In Arthritis) vermehrt kurzkettige Fettsäuren, wie sie von Bakterien im Dickdarm aus Ballaststoffen synthetisiert werden, bei Patienten mit geringerer Krankheitsaktivität, so daß sie daraus folgern, daß ein erhöhter Anteil von Ballaststoffen in der Ernährung die Krankheitsaktivität senken kann [6]. Die SUPERFIBRES Studie in Montpellier (Frankreich) untersuchte die Zugabe von 12 g Ballaststoffen in Form von Inulin-Pulver bei RA-Patienten (26 vs. 23) und fand eine verminderte Krankheitsaktivität sowie eine verminderte Zahl von (pro-inflammatorischen) Th17-Zellen in der Verumgruppe [7]. Zusammenfassend zeigen diese beiden Studien, daß es sinnvoll sein kann, die Menge an Ballaststoffen in der Ernährung zu erhöhen, um die Krankheitsaktivität zu senken.

Gerade Hülsenfrüchte, Vollkorn und Gemüse sind reich an Ballaststoffen, aber es gibt weitere Stoffe, die möglicherweise positive Effekte haben. Omega-3-Fettsäuren oder Polyphenole könnten das sein. In der Mittelmeerdiät können Polyphenole aus Olivenöl stammen, aber auch aus Obst und Gemüse; man könnte sich auch Beeren und Tee, wie grünen Tee. in anderen Ernährungsformen überlegen. Fetter Seefisch ist reich an Omega-3-Fettsäuren, aber auch Leinöl. 
Lausitzer Leinöl schmeckt gut, wird allerdings in einer Weißglasflasche ausgeliefert, die das Öl nicht vor Licht schützt, so wird es schneller ranzig. Also sind u.U. Leinölsorten in Metallbehältern oder dunklen Flaschen vorzuziehen. Geöffnetes Leinöl gehört in den Kühlschrank und sollte schnell verbraucht werden. 
Verschiedene Gewürze wirken entzündungshemmend, wobei der Effekt üblicher Verzehrmengen wahrscheinlich nur einen geringen Teil der Entzündung hemmen kann. Bitte würzen Sie nach Ihrem Geschmack. Ingwer (Ginger) dürfte bekannt sein, Gelbwurz (Turmeric) ist in Currypulver, Galgant ist wenig bekannt, wird aber in der thailändischen Küche viel verwendet (Rhizom wie Gelbwurz und Ingwer), Nelken / Nelkenöl oder Kreuzkümmel (Cumin).
Das Curcumin im Gelbwurz hemmt z.B. die Bildung von entzündungsfödernen Zytokinen [darauf wirken Biologika] wie auch auf den NF-kappa B Signalweg in den Zellen. Aber man muss auch wissen, daß Curcumin vom Verdauungstrakt schlecht aufgenommen wird.
Für Koriander gibt es Berichte, aber auch eine experimentelle Studie an Ratten, daß es gegen Rheuma wirksam sei [8]. Mittlerweile gibt es eine Metaanalyse [9], die zu folgendem Ergebnis kommt: „Diese Ergebnisse zeigten das Potenzial von C. sativum bei der Reduzierung von IL-1β, IL-6 und TNF-α“.
Besonders Grüner Tee hat durch verschiedene Inhaltsstoffe eine entzündungshemmende Wirkung, die wiederum durch Unterdrückung des NF-kappa B Signalwegs oder auch durch die Förderung einer vermehrten Produktion von einem Zytokin IL-10 (entzündungshemmend!) entsteht [10]. 

Leider haben spezifische Diäten (z. B. vegan, vegetarisch oder glutenfrei) keinen nachweisbaren Einfluß auf Krankheitsaktivität oder Gelenkzerstörung nachweisen können. Die EULAR-Leitlinien behandeln mehr den sequentiellen Einsatz von Medikamenten, aber auch sie äußern sich zum Thema Ernährung [11]. Hier steht: „Es ist unwahrscheinlich, dass spezielle Ernährungsweisen bzw. Diäten große, spezifische Effekte für Rheumapatienten bewirken.“ Allerdings weisen sie auch hierauf hin: „Eine gesunde, ausgewogene Ernährung ist ein wesentlicher Bestandteil der Verbesserung des Lebensstils von Rheumapatienten.“ 

Zusammenfassend ist Diät bei Rheumatoide Arthritis nur zusätzlich sinnvoll. Ein Diätterror ist völlig unangebracht. Das Essen soll schmecken. Empfehlenswert sind jedoch viel Obst, Gemüse, Vollkorn, Hülsenfrüchte, eher Fisch als Fleisch, wenig Zucker, Vermeidung von Trans- und gesättigten Fetten [12], wobei es sich bei den Empfehlungen ab Fleisch um generelle Empfehlungen der WHO handelt. Eine mediterran ausgerichte Ernährungsform kann diese Empfehlungen gut erfüllen.

Links und Anmerkungen:
[1] Rheuma und Ernährung
https://rheumatologe.blogspot.com/2012/11/rheuma-und-ernahrung.html 
[2] EULAR 2025 Congress in Barcelona, 11-14 June 2025
https://www.drfz.de/veranstaltungen/eular/ 
[3] Dipl.-Chem. Michael van den Heuvel: Rheuma: Mit Ernährung umgelenkt?
https://www.doccheck.com/de/detail/articles/52037-rheuma-mit-ernaehrung-umgelenkt/ 
[4] Jensen et al.: Effects of vegetarian and vegan diets on disease activity, pain, fatigue, and physical function in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine. doi: 10.1016/j.jbspin.2025.105 (zitiert nach [3])
[5a] Raad et al.: Effects of a telehealth-delivered Mediterranean diet intervention in adults with rheumatoid arthritis (MEDRA): a randomised controlled trial. BMC Musculoskeletal Disorders, 2024. doi: 10.1186/s12891-024-07742-1 (zitiert nach [3])
[5b] Virvili et al.: Mediterranean Diet and Rheumatoid Arthritis: A Controlled Trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 2025. doi: 10.1016/j.ard.2025.05.928 (zitiert nach [3])
[6] G. Le Gall1, M. Defernez1, A. Mcdonald2, J. Dainty1, M. Yates1, P. Saha1,
K. Kemsley2, A. MacGregor1: POS0704 LIPIDOMICS AND INFLAMMATION FOLLOWING DISEASE ONSET IN NEWLY DIAGNOSED RHEUMATOID ARTHRITIS: INSIGHTS FROM THE DESIGNA (DIETARY SIGNATURES IN ARTHRITIS) STUDY. DOI: 10.1136/annrheumdis-2025-eular.A1999 
[7] C. Immediato Daien1,2,3, J. P. Hellier1, Z. Salis2,3, J. Morel1,2,3, L. Macia4, R. Audo1,3: ABS0692 DOES FIBER SUPPLEMENTATION IMPROVE DISEASE ACTIVITY IN RHEUMATOID ARTHRITIS INSIGHTS FROM SUPERFIBRES, A RANDOMIZED, DOUBLEBLIND, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL DOI: 10.1136/annrheumdis-2025-eular.B2609
[8] Nair, Vinod; Singh, Surender; Gupta, Y.K.. Evaluation of disease modifying activity of Coriandrum sativum in experimental models. The Indian Journal of Medical Research 135(2):p 240-245, February 2012. 
https://journals.lww.com/ijmr/fulltext/2012/35020/evaluation_of_disease_modifying_activity_of.17.aspx  
[9] Malek Mahdavi, A., Javadivala, Z. Systematic review of preclinical studies about effects of Coriandrum sativum L. on inflammatory mediators. Inflammopharmacol 30, 1131–1141 (2022). https://doi.org/10.1007/s10787-022-01000-3  
[10a] Inhaltsstoffe im Tee – ein Überblick 
https://rheumatologe.blogspot.com/2023/12/inhaltsstoffe-im-tee-ein-uberblick.html 
[10b] Superfood Macha 
https://rheumatologe.blogspot.com/2017/03/superfood-macha.html  
[11] https://www.rheuma-liga.de/unser-einsatz/rheumaforschung/aktuelles-aus-der-rheumaforschung/detailansicht/lebensstil-ernaehrung-arbeit-neue-eular-Empfehlungen 
[12] „Transfette sind toxische Substanzen, die töten“, sagte WHO-Chef Tedros Adhanom Ghebreyesus. […] Zu den Lebensmitteln, die nennenswerte Mengen an Transfettsäuren enthalten können, gehören nach DGE-Angaben Back- und Süßwaren sowie frittierte Kartoffelprodukte und Fertiggerichte.“
https://www.aerzteblatt.de/news/who-milliarden-menschen-nicht-vor-gefaehrlichen-transfetten-geschuetzt-d6040071-2f7a-4e60-806e-f305b6035a37 

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Methotrexate (MTX) and Caffeine

 

Recently I had written a blog post on Methotrexate (MTX) and Caffeine in German [1]. This is an offspring and not merely a translation of this article.

Klaus Krüger, a German Professor of Rheumatology based in Munich, told in an interview for BDI aktuell [a publication of the BDI, which stands for Berufsverband Deutscher Internisten - Professional Association of German Internists], that even though MTX is generally well tolerated, nausea is a common side effect. He mentioned coffee being able to alleviate this side effect.

As I've known Dr. Krüger for at least 15 years, I thought to look for the study not mentioned in BDI aktuell. He monitores, condenses and lectures on studies and won't give this kind of information without having read a study. And I've found a likely study by Dr. Anand Narayan Malaviya [2].

In his study, A.N. Malaviya examined the effect of caffeine on the symptoms of methotrexate intolerance in patients with rheumatoid arthritis. Caffeine (coffee / dark chocolate) relieved the symptoms of MTX intolerance in the majority of patients.

Let's look at some details of this study, which looked at 855 patients treated with methotrexate. 313 patiens did not have any MTX intolerance, leaving 542 patients with some degree of MTX intolerance. In 422 patients MTX intolerance did not require any intervention. 120 (14 % of the initial 855) patients had 'moderate' or 'severe' MTX intolerance. “Among these, 55 % had complete relief of symptoms and were able to continue taking the advised dose of MTX; 13.3 % had partial improvement and continued taking MTX but only with antiemetics; 7.5 % were minimally better but were somehow managing; 10 % were complete caffeine failure without any relief; 14.2 % did not like caffeine (coffee or dark chocolate) and did not want to take it.” Tea, not coffee is mostly drunk in the northern part of India.

I myself like coffee and dark chocolate, but I would have no hesitation in recommending tea drinkers to give it a try; however, precisely that was not tested. Dark chocolate and coffee contain slightly more caffeine when compared to tea. However, it is more important that the polyphenols in tea (e.g. epigallocatechin gallate) bind the caffeine and only release it in the intestine, which renders the kinetics different from those of coffee, for example. It may well be the case that the faster absorption of caffeine from coffee is more effective at preventing methotrexate nausea.

I've always been concerned about strategies to keep patients on MTX as it is very effective in itself or as a co-medication [3]. Give coffee a chance!


Links and annotations:
[1] https://rheumatologe.blogspot.com/2021/07/methotrexat-mtx-und-kaffee.html – more annotations and links to texts in German there
[2] Malaviya AN. Methotrexate intolerance in the treatment of rheumatoid arthritis (RA): effect of adding caffeine to the management regimen. Clin Rheumatol. 2017 Feb;36(2):279-285. doi: 10.1007/s10067-016-3398-3. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27596742.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27596742/
[3] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/05/methotrexate-and-hydrating.html

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Methotrexat (MTX) und Kaffee

 

In der neuesten Ausgabe von BDI aktuell stand ein Artikel, in der Prof. K. Krüger, Rheumatologe in München, zitiert wurde [1]. Im Artikel steht: „Bei Übelkeit, einer der häufigsten Nebenwirkungen des sehr gut verträglichen MTX, ist wegen einer wohl lindernden Koffein-Wikung Kaffee einen Versuch wert.“

Ich dachte an zwei Dinge: 1. Probieren auf jeden Fall, 2. wie sicher ist der Hinweis vom Kollegen Krüger? Ich hatte vorher noch nichts davon gehört. Früher hatte ich hier auf dem Blog schon über eine Verbesserung der Verträglichkeit von MTX geschrieben [2]; „[j]eder Tipp, um Nebenwirkungen zu lindern und den Menschen auf dem Medikament halten zu können, ist ein wahrer Segen“.

Und nun die frohe Botschaft: es gibt eine Studie [3]. In seiner Studie untersuchte A. Malaviya die Wirkung von Koffein auf die Symptome einer Methotrexat-Intoleranz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Koffein (Kaffee/dunkle Schokolade) linderte die Symptome der MTX-Intoleranz bei 55 % und teilweise bei 13 % der Patienten. 14,2 % mochten weder Kaffee noch dunkle Schokolade, da im nördlichen Teil Indiens hauptsächlich Tee getrunken wird und nicht Kaffee. Vielen Dank Anand Narayan Malaviya und Klaus Krüger!

Ich hätte keine Bedenken, Teetrinkern zu empfehlen, es einmal zu versuchen; allerdings wurde gerade das nicht getestet. Dunkle Schokolade und Kaffee haben einen leicht höheren Gehalt an Koffein, wenn man die Produkte mit Tee vergleicht. Wichtiger ist aber, daß die Polyphenole im Tee (z.B. das Epigallocatechingallat) das Koffein binden und es erst im Darm freilassen, d.h. die Kinetik ist anders als etwa beim Kaffee. Es kann durchaus sein, daß die schnellere Aufnahme von Koffein aus Kaffee die Übelkeit seitens Methotrexat besser verhindert.


Links und weitere Angaben:
[1] Bianca Bach: Wer weiß. Wie's geht, kann bei RA mit Methotrexat beginnen. BDI aktuell, Juli/August 2021, S. 11.
[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/05/methotrexate-and-hydrating.html
und auf Deutsch: https://rheumatologe.blogspot.com/2016/07/methotrexate-und-wasserung.html
[3] Malaviya AN. Methotrexate intolerance in the treatment of rheumatoid arthritis (RA): effect of adding caffeine to the management regimen. Clin Rheumatol. 2017 Feb;36(2):279-285. doi: 10.1007/s10067-016-3398-3. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27596742.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27596742/

PS. BDI – ich war einmal beim Bundesverband der Deutschen Industrie e.V. in Köln in den 1970iger Jahren, um ein Buch von Arno Schmidt einzusehen. Ich kam mir vor wie der Reporter in Citizen Kane. Aber dieser BDI ist nicht gemeint sondern der Berufsverband Deutscher Internisten.


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Olokizumab at the 2020 EULAR Annual Online Meeting and a look at IL-6-Inhibitors

I've been interested in olokizumab for about decade now. In 2016 I've written: „UCB still hasn’t given up and keeps a low fire burning. I doubt that olokizumab will be approved as a drug against rheumatoid arthritis.” [1] And now, at the EULAR Meeting there are two studies. These studies concern rheumatology and not Covid-19.

Let's stay for a moment at the Covid-19 issue and the possible use of IL-6-inhibitors. In patients with dramatic infectious diseases, especially septic shock, IL-6 levels might increase 1000-fold creating cytokine storm or cytokine release syndrome. This is life threatening.

C. Zhang and colleagues published a paper [2] in which they discussed blocking IL-6 signal transduction pathway with tocilizumab, which could become an effective drug for patients with severe COVID-19.

D. McGonagle and colleagues published on the role of cytokines in Covid-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease [3]. They “discuss the potential impact of timing of anti-cytokine therapy on viral clearance and the impact of such therapy on intra-pulmonary macrophage activation and emergent pulmonary vascular disease.”

But back to rheumatology and the EULAR Annual Meeting. We already have tocilizumab (Actemra) and sarilumab (Kevzara), which were approved both by EMA (2009 and 2017) and FDA (2010 and 2017). So where is the niche for olokizumab? Maybe that's the reason why the development of the drug has been so slow. But maybe Covid-19 will also speed things up.

There has been a study by E. Nasonov and colleagues [4]: “OP0021 OLOKIZUMAB, MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST IL6, IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS INADEQUATELY CONTROLLED BY METHOTREXATE: EFFICACY AND SAFETY RESULTS OF PHASE III CREDO-1 STUDY”. If you are surprised by he Russian names, don be as in July 2013 there had been an announcement by UCB: “UCB out-licenses RA drug olokizumab to Russia's R-Pharm”.Back to the study. “428 patients were randomized to OKZ 64mg q2w (n=143), OKZ 64mg q4w (n=142), and PBO (n=143).” The authors found: “Treatment with OKZ over a 24-week period was associated with significant improvements in the signs, symptoms and physical function of RA, ...” There has be a numerically higher rate of adverse events and one death due to septic shock. There were no differences between the two dosages of olokizumab in efficacy or safety outcomes.

The second study is on patient related outcomes. [5] Conclusion sny E. Nasonov and olleagues: „1. Treatment with OKZ over a 24-week period was associated with significant improvements in PRO in patients with moderate to severe RA. 2. There were no discernible differences between the two regimens of OKZ from patient’s perspective.”

Do we need another IL-6-Inhibitor? If we compare olokizumab to tocilizumab and sarilumab on the qualitativ level, there would not be need for it. If it comes to altered demand (quantitativ level), there might be need for it. But let's wait for the coming studies in rheumatology and how the world copes with Covid-19.

Links and References:

[1] https://rheumatologe.blogspot.com/2016/02/win-olokizumab.html

[2] Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105954

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118634/

[3] McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102537. doi:10.1016/j.autrev.2020.102537

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195002/

[4] E. Nasonov1, R. Stoilov2, T. Tyabut3, M. C. Genovese4 on behalf of Saeed Fatenejad (United States of America), Diana Krechikova, Elena Korneva,

Alexey Maslyansky, Tatiana Plaksina, Marina Stanislav, Sergey Yakushin, Elena Zonova (Russian Federation). OP0021 OLOKIZUMAB, MONOCLONAL ANTIBODY AGAINST IL6, IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS INADEQUATELY CONTROLLED BY METHOTREXATE: EFFICACY AND SAFETY RESULTS OF PHASE III CREDO-1 STUDY. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.1688

[5] E. Nasonov1, M. Ivanova2, M. Samsonov3, T. Tyabut4, M. C. Genovese5 on behalf of Saeed Fatenejad (United States of America), Diana Krechikova, Sofia Kuzkina, Alexey Maslyansky, Tatiana Plaksina, Marina Stanislav, Sergey Yakushin, Elena Zonova (Russian Federation). THU0176 OLOKIZUMAB IMPROVES PATIENT REPORTED OUTCOMES IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS INADEQUATELY CONTROLLED BY METHOTREXATE: RESULTS FROM THE DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED CONTROLLED PHASE III STUDY (CREDO-1). DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.2102

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MBS2320 at the EULAR 2020 Online Meeting

MBS2320 might have escaped your attention. In 2019 there had been a poster at the EULAR Annual Meeting and this year there should have been an oral presentation.

MBS2320 is a novel selective modulator of immune metabolism. I haven't found much elucidation of what the compound selectively modulates [1]. The study I'll talk about here says: „MBS2320 is a selective modulator of immune metabolism displaying distinctive dual pharmacology: strong anti-inflammatory activity as well as a broader spectrum of osteoprotection than TNFα inhibition in preclinical models.“ [2] It is a reference to the poster presentation a year ago, both times L. Patel has been the first author. Adis Insight has as most recent event: „13 Aug 2019 / Modern Biosciences completes a phase IIa trial in Rheumatoid arthritis (Adjunctive treatment) in Moldova, Romania and Georgia (NCT03139136) (EudraCT2016-004038-24)“ [3]. So, we're really up to date.

L. Patel and colleagues presented the following study [2]: „OP0234 MBS2320, A NOVEL SELECTIVE MODULATOR OF IMMUNE METABOLISM, IN PATIENTS WITH SEVERE RHEUMATOID ARTHRITIS: SAFETY, TOLERABILITY AND EFFICACY RESULTS OF A PHASE 2 STUDY.“ It's a phase 2 study with dose escalation of MBS2320 after 4 weeks from 80mg to 120mg in patients, who tolerated 80 mg. The study lasted for 12 weeks. Of the 121 randomized patients only 96 completed the study; that's a loss of about 21%. The results show an increase of response rates in the verum group, but aren't comparable to other studies. Authors' conclusions: „MBS2320 was generally well tolerated for up to 12 weeks in this RA study population. Nausea was the most common TEAE, was generally mild in severity and resolved without treatment. In this population of patients with hardtotreat, severe, active, erosive disease MBS2320 showed evidence of a clinical benefit on both ACR20 responses and DAS28-CRP.“

I'm always happy if new novel mechanisms of action in anti-rheumatic drugs make it into phase 2 and 3 studies. Will there be a drug in coming years? Hard to tell as we lack precise information on the mode of action. I'd wish to have a comparator like a biologic agent or another small molecule like a JAK-inhibitor. I guess that there will be. Hopefully we don't have to wait too long.

Links and References:

[1] https://www.malacards.org/card/rheumatoid_arthritis?limit%5BClinicalTrial%5D=2464&limit%5Bde_genes%5D=117&showAll=False

[2] L. Patel1, L. Skillern1, M. Foster1, A. Gray1, R. Leff2, S. Williams1. 1Istesso Ltd,

London, United Kingdom; 2Richard Leff LLC, Philadelphia, United States of America. OP0234 MBS2320, A NOVEL SELECTIVE MODULATOR OF IMMUNE METABOLISM, IN PATIENTS WITH SEVERE RHEUMATOID ARTHRITIS: SAFETY, TOLERABILITY AND EFFICACY RESULTS OF A PHASE 2 STUDY. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.3804.

[3] https://adisinsight.springer.com/drugs/800043721

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Iguratimod at the EULAR 2020 Online Meeting

Since 2012 I've been looking at iguratimod [1]. Iguratimod is a conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drug (csDMARD); chemical formula: N-(3-Formamido-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl)-methanesulfonamide. Iguratimod is characterized by inhibitory effects on immunoglobulin production in B cells as well as inhibiting cytokine production. Its' mode of action comes by suppression of nuclear factor kappa B (NF-kB) activation and RANKL production.

There have been four studies presented at the EULAR 2020 Online Meeting and one publication in Clinical Rheumatology.

K. Katayama and colleagues presented [2]: „SAT0146 INHIBITION OF RADIOGRAPHIC PROGRESSION BY IGURATINOD IN 116 JAPANESE RHEUMATOID ARTHIRITIS PATIENTS DESPITE CONVENTIONAL SYNTHETIC DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS THERAPY“. The study looked at 116 patients after one year of therapy; joint damage was evaluated by modified total Sharp scoring (mTSS) and RA activity was measured by DAS28-ESR. „Iguratimod suppressed not only clinical activities but also joint destruction in RA patients resistant to csDMARDs therapy.“

D. Kobayashi and colleagues presented the following study [3]: „SAT0147 EFFICACY AND SAFETY OF IGURATIMOD AS FIRSTLINE DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUG THERAPY FOR PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS“. The prospective single-center study aimed at efficacy and safety of iguratimod as a first-line DMARD in patients with rheumatoid arthritis. Conclusion: „Our study indicates IGU is safe and effective for DMARD naive RA patients. Starting treatment with IGU might be a new and effective strategy for RA

patients without previous use of a DMARD.“ Not much new information. The results are congruent with former studies.

T. Miyamoto and colleagues looked at RA patients with inadequate response to adalimumab [4]: „AB0350 EFFICACY OF ADDING IGURATIMOD THERAPY IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WHO HAD INADEQUATE RESPONSE TO BIOLOGIC DMARDS“. The authors looked at 107 RA patients receiving adalimumab plus methotrexate. The study is not blinded, no placebo arm. Results: „Mean DAS28-ESR, SDAI, CDAI were significantly decreased from the initiation of IGU treatment at 24 weeks (3.1→2.3, 7.1→2.7, 6.5→2.4), at 52 weeks (2.1, 2.4, 2.0). Remission rates of DAS28-ESR, SDAI, CDAI were 69.2%, 68.2%, 70.1% at 24 weeks, 74.8%, 78.5%, 79.4% at 52 weeks.“ I hab´ve problems with the statistics of this study. However the conclusion seems to be correct: „IGU might be a new RA treatment option for aiming remission in patients who had inadequate response to Bio.“

Y. Mochida and colleagues looked at 190 elderly patient [5]: „EFFICACY OF IGURATIMOD FOR RHEUMATOID ARTHRITIS IN ELDERLY PATIENTS“. Conclusion: „From the results of this study, the efficacy of IGU for elderly patients was confirmed and did not show differences with non-elderly people. IGU is an inexpensive drug with enough efficacy and thought to be possible substitute for cases with insufficient reaction with other DMARDs.“ Let's keep in mind: inexpensive drug.

And there is the study of S. Mizutani and colleagues in Clinical rheumatology [6]: „Clinical effectiveness of iguratimod based on real-world data of patients with rheumatoid arthritis“. „Disease activity scores in 177 RA patients treated using IGU were retrospectively evaluated“. The authors concluded, that iguratimod is effective for rheumatoid arthritis, especially with concomitant methotrexate. „Since all serious adverse events were in the elderly group in this study, sufficient monitoring for adverse events, especially for elderly RA patients, is needed during iguratimod therapy.“

Most if not all studies presented in this blogpost or the preceding ones would not meet the standards to apply for an approval by EMA or FDA, but iguratimod is an inexpensive csDMARD used successfully in Japan. So why isn't the drug made available in the rest of the world?

Links:

[1] Iguratimod at the EULAR Meeting 2012

http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/iguratimod-at-eular-2012.html

Iguratimod at the EULAR Meeting 2013

http://rheumatologe.blogspot.de/2013/06/iguratimod-at-eular-2013.html

Iguratimod at the ACR 2013 Meeting

http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/iguratimod-at-acr-2013-meeting-in-san.html

Iguratimod at the EULAR 2014 Meeting

http://rheumatologe.blogspot.de/2014/06/iguratimod-at-eular-2014-meeting-in.html

Iguratimod at the ACR 2015 Meeting https://rheumatologe.blogspot.com/2015/11/iguratimod-at-acr-2015-meeting-in-san.html

Iguratimod at the EULAR 2017 Meeting

https://rheumatologe.blogspot.com/2017/06/iguratimod-at-2017-eular-annual-meeting.html

[2] K. Katayama1, T. Okubo1, K. Yujiro2, R. Fukai3, T. Sato1, M. Yuichi4, S. Abe4, H. Ito4. SAT0146 INHIBITION OF RADIOGRAPHIC PROGRESSION

BY IGURATINOD IN 116 JAPANESE RHEUMATOID ARTHIRITIS PATIENTS DESPITE CONVENTIONAL SYNTHETIC DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS THERAPY. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.1434

[3] D. Kobayashi1,2, E. Hasegawa2,3, Y. Wada4, S. Ito2, A. Abe2, K. Nakazono2, A. Murasawa2, I. Narita1, H. Ishikawa2. SAT0147 EFFICACY AND SAFETY OF IGURATIMOD AS FIRSTLINE DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUG THERAPY FOR PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.2691

[4] T. Miyamoto1,2, K. Yamazaki1. AB0350 EFFICACY OF ADDING IGURATIMOD THERAPY IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WHO HAD INADEQUATE RESPONSE TO BIOLOGIC DMARDS. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.459

[5] Y. Mochida1, K. Harigane1, T. Shimazaki1, Y. Inaba2, A. Nagaoka2. AB0351 EFFICACY OF IGURATIMOD FOR RHEUMATOID

ARTHRITIS IN ELDERLY PATIENTS. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.2639

[6] Mizutani S, Kodera H, Sato Y, Nanki T, Yoshida S, Yasuoka H. Clinical effectiveness of iguratimod based on real-world data of patients with rheumatoid arthritis [published online ahead of print, 2020 Jun 6]. Clin Rheumatol. 2020;10.1007/s10067-020-05208-y. doi:10.1007/s10067-020-05208-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32506311/

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Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren werden seit einigen Jahren in der Rheumatologie angewendet. Ich hatte mit bereits vor etwa 10 Jahren näher mit dem Thema auseinandergesetzt [1] und später auch auf den Hype hingewiesen [2]. Tofacitinib war in den USA (von der FDA) zugelassen worden, aber dann spielte die EMA in Europa nicht mit; es wurden zusätzliche studien verlangt. Heute sind drei Januskinase-Inhibitoren hier zugelassen: Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinb. Da ist es an der Zei, sich einmal näher mit ihnen zu beschäftigen.

Was sind Januskinase-Inhibitoren?

Es sind DMARDs und zwar tsDMARDs, das sind auf spezifische Molekularstrukturen abzielende (targeted) DMARDs. DMARD steht für disease modifying anti rheumatic drug, als Krankheit modifizierendes anti-rheumatisches Medikament. Januskinase-Inhibitoren sind Kinase-Hemmer, d.h. diese Medikamente hemmen einen bestimmten Typ von Kinase (das ist ein Enzym-Typ) - nämlich die Januskinasen (abgekürzt JAK).

Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren, die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4]. STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription". Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt.

Wie sind die Unterschiede der verschiedenen Medikamente zu erklären?

Von den Januskinasen gibt es vier unterschiedliche Typen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aus diesen bilden sich immer Paare, die dann die Bildung unterschiedlicher STAT-Proteine zur Folge hat. Die bekannten Januskinase-Inhibitoren hemmen unterschiedlich stark die verschiedenen Kinasen:

• Baricitinib hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK2
• Tofacitinib hemmt hauptsächlich JAK1und JAK3
• Upadacitinib hemmt hauptsächlich JAK1
• Filgotinib hemmt hauptsächlich JAK1

Daraus sind unterschiedlichen Wirkungen zu erwarten.

Welche Zulassungen bestehen?

Baricitinib (Handelsname Olumiant) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten. Außerdem besteht eine Zulassung für die „aktive Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheits-modifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben“.

Updacitinb (Handelsname Rinvoq) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Filgotinib ist noch nicht zugelassen, die Zulassung ist beantragt.

Was halte ich von Januskinase-Inhibitoren?

Sie bereichern die Möglichkeiten bei der Therapie rheumatischer Erlkrankungen. Aber sie sind unverschämt teuer.

Die Tagesdosis von Olumint kostet etwa 42 €.

Die Tagesdosis von Rinvoc kostet etwa 45 €.

Die Tagesdosis von Xeljanz kostet etwa 36 €.

Zum Vergleich:

Die Tagesdosis von Metex 15 mg Tabletten beträgt etwa 0,12 € (Methotrexat wird wöchentlich eingenommen!).

Summenformeln:

Baricitinib C₁₆H₁₇N₇O₂S, Tofacitinib C₁₆H₂₀N₆O, Upadacitinib C₁₇H₁₉F₃N₆O, Methotrexat C₂₀H₂₂N₈O₅.

Fazit: die Januskinase-Inhibitoren stellen eine wichtige Innovation dar, aber wegen der horrenden Preise sind sie keine Medikamente für die erste Wahl.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.com/2011/10/new-kids-on-block-emerging-therapies-in.html

[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/11/protein-kinase-inhibitors-after-acr.html

[3] https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Januskinase-Inhibitoren

[4] https://flexikon.doccheck.com/de/JAK-Inhibitor

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Mavrilimumab discontinued

Adisinsight updated its information on Mavrilimumab on Dec. 12^th 2018. I’ve just checked this source as I wanted to know more about the fate of Mavrilimumab after having listened to a talk by Prof. G.R. Burmester, one of the chief investigators on Mavrilimumab, last weekend.

Mavrilimumab is a human MAB for the treatment of rheumatoid arthritis. It targets the GMCSF [Granulocyte macrophage colony stimulating factor] receptor and alpha-chain. I’ve written about Mavrilimumab for the first time after the 2012 EULAR Meeting in Berlin.

I already harbored concerns about the drug: “Mavrilimumab did better than placebo, but the effect didn't last as long as the follow-up period after stopping the drug. The most common adverse events had been a decrease in CO diffusing capacity. Did any reader, who worked on studies, ever have to monitor CO diffusing capacity? As I haven't, this point leaves me a little bit uneasy.” Or: “My opinion: this doesn't seem to be the start of a success story. But still, as we need new drugs: All the best, Mavrilimumab!”

In January 2018 ME Weinblatt and colleagues published study details on: “A Randomized Phase IIb Study of Mavrilimumab and Golimumab in Rheumatoid Arthritis.” The authors concluded: “The findings of this study demonstrate the clinical efficacy of both treatments, mavrilimumab at a dosage of 100 mg every other week and golimumab at a dosage of 50 mg every 4 weeks, in patients with RA. Both regimens were well-tolerated in patients who had shown an inadequate response to DMARDs and/or other anti-TNF agents.”

In June 2017 GR Burmester and colleagues published study details on: “A randomised phase IIb study of mavrilimumab, a novel GM-CSF receptor alpha monoclonal antibody, in the treatment of rheumatoid arthritis.” The authors concluded: “Mavrilimumab significantly decreased RA disease activity, with clinically meaningful responses observed 1 week after treatment initiation, representing a novel mechanism of action with persuasive therapeutic potential.” Oh, with persuasive therapeutic potential! We’ll look into the persuasion quickly!

What is the news on this persuasive therapeutic potential? What does Adis Insight tell us? The indication of rheumatoid arthritis is discontinued. Adis Insight: “The US FDA places a clinical hold on a submitted IND application for a phase II trial in Giant cell arteritis, as additional information has been requested regarding the delivery device to be used in the trial”.

I’m still not convinced that Mavrilimumab could be a drug to treat inflammatory rheumatic diseases, though I am in favor for new ways of action as we already have enough TNF-alpha-inhibitors or IL-6-inhibitors. Maybe GMCSF [Granulocyte macrophage colony stimulating factor] simply isn’t a good target. Let’s hope that other targets work better.

Links:

https://adisinsight.springer.com/drugs/800014624

https://rheumatologe.blogspot.com/2012/07/mavrilimumab-at-eular-2012.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28941039

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28213566

https://rheumatologe.blogspot.com/2014/06/mavrilimumab-at-eular-2014-meeting-in.html

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