Rheumatoide Arthritis
Alte und neue DMARDs - EULAR und ACR 2012
Vortrag in der RheumaAkademie
17. Januar 2012
Die Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) ist die häufigste Erkrankung in der Rheumatologie. Dabei sind besonders Gelenke betroffen, die sich entzünden. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der unbehandelt die betroffenen Gelenke zerstört werden. Aber die Krankheit kann außer den Gelenken auch innere Organe angreifen. Die aktuelle Forschung beschäftigt sich auch mit der Frage, ob es sich überhaupt um eine Erkrankung handelt und nicht um mehrere eines Spektrums. In diesem Vortrag soll besonders der Frage von therapeutischen Möglichkeiten, alten und neuen, aber auch zukünftigen, nachgegangen werden.
Synovialitische Schwellungen der Fingergrundgelenke bei Rheumatoider Arthritis
Röntgenbild der Hände mit Ausbildung eines Os carpale (Verschmelzung einzelner Handwurzelknochen zu einem Knochen)
Mehr Informationen zur Rheumatoiden Arthritis auch über Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/Rheumatoide_Arthritis
Zu den frühen Therapien gehört das parenterales Gold oder Goldspritzen. Weitere Medikamente kamen hinzu und haben nach wie vor ihren Stellenwert. Die meisten Patienten werden mit Methotrexat behandelt, da es ein gutes Verhältnis von Wirksamkeit zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen hat.
Mehr Informationen zu Basistherapien auch über Wikipedia:
http://de.wikipedia.org/wiki/Basistherapie
Mehr Informationen zu Basistherapien auch über die Rheumaliga:
http://www.rheuma-liga.de/home/layout2/page_sta_204.html
Ende der 90iger Jahre kam ein neues Präparat auf den Markt, das für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis entwickelt worden war. An der internationalen Multizenterstudie RELIEF haben auch wir uns beteiligt. Es handelt sich um das Medikament Arava (Wirkstoff Leflunomid).
Übersicht über die Wirkmechanismen der DMARDs/Basistherapeutika
Goldsalze (unklarer Wirkmechanismus) – Aurothiomalat
Folsäure Inhibition – Methotrexat
Antimalariamittel – Chloroquin und Hydroxychloroquin
Aminosalicylate – Sulfasalazin
Purin Synthese Inhibition – Azathioprin
Pyrimidin Synthese Inhibition – Leflunomid
T-Zell Immunsuppression – Cyclosprin A, (Tacrolimus)
Iguratimod
• Iguratimod ist ein neues langwirksames Antirheumatikum (DMARD)
• Effekte auf die Produktion von Immunoglobulinen in B-Zellen
• Die Produktion von Zytokinen wird herabgesetzt
• Die Aktivierung des nuclear factor kappa B (NF-kB) wird herabgesetzt
Mehr unter: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/iguratimod-at-eular-2012.html
• Es wurden einige Studien vorgestellt
• Kein neuen Studien auf dem ACR
• Medikament ist noch nicht zugelassen
• Wird wahrscheinlich noch dauern
Biologika
Biologika, der Ausdruck klingt harmlos, aber TGN1412 (CD28-SuperMAB) führte zu einem cytokine release syndrome auch cytokine storm genannt. Vier Probanden erlitten heftigstes Multiorgan-Versagen.
Ein Proband scheint Krebs zu entwickeln. Mehr dazu steht unter Wikipedia, nämlich hier: http://en.wikipedia.org/wiki/TGN1412 und hier: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2964774/ (beide Texte auf Englisch).
Tuberkulose
Die Zahl der Erkrankten an Tuberkoulose ist nach Screening deutlich zurückgegangen. Die unentdeckte Tuberkulose kann unter Biologika lebensgefährlich werden. Wir testen jeden Patienten, dem ein solches Medikament verschrieben werden soll.
Wir haben jetzt eine ganze Reihe von Biologika zur Verfügung, deren Wirksamkeit wir immer besser einschätzen lernen. Selbst das bei der Rheumatoiden Arthritis wenig verwendete Präparat Anakinra wird weiter getestet.
Seit 2008 sind Rituximab, Abatacept, Tocilizumab, Golimumab und Certulizumab als wirksame Medikamente zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen worden. Es gibt insgesamt nur wenige Daten zum direkten Vergleich der einzelnen Therapeutika. Jasvinder A. Singh hat 2009 eine Metaanalyse vorgelegt, die diese Frage zu beantworten sucht (Jasvinder A. Singh MD: CMAJ 2009. DOI:10.1503/cmaj.091391). Die Daten dieser Metaanalyse waren eine Bestätigung für unser eignes Vorgehen in der Wahl des geeigneten Medikaments.
Übersicht über die Wirkmechanismen der aktuell zugelassenen Biologika
TNF-alpha Inhibition – Etanercept, Infliximab,
Adalimumab, Golimumab, Certolizumab
Interleukin-1 Blockade – Anakinra
T-Zell Modulation / Kostimulationshemmung – Abatacept
B-Zell Depletion – Rituximab
Interleukin-6 Rezeptor Blockade – Tocilizumab
Ozoralizumab
“Ozoralizumab (ATN-103), a novel TNF-alpha inhibitor, is a trivalent, bispecific NanobodyR that potently neutralises TNF and binds to human serum albumin to increase its in vivo half-life.” Wir werden erst in den nächsten Jahren sehen, ob sich daraus ein zugelassenes Medikament entwickelt.
Abatacept
Das Medikament ist unter dem Namen Orencia zugelassen. Die subkutane Anwendung von Abatacept ist nun zugelassen, so dass man auf die Infusionen verzichten kann.
Ocaratuzumab
Ocaratuzumab is a Fc- and Fab engineered anti-CD20 antibody.
Adrienne O'Reilly and colleagues presented a study (Abstract No. 835): "Low Doses of Ocaratuzumab, a Fc- and Fab-Engineered Anti-CD20 Antibody, Result in Rapid and Sustained Depletion of Circulating B-Cells in Rheumatoid Arthritis Patients".
Wenn Ocaratuzumab es schafft, als B-Zell gerichtete Therapie subkutan zur Verfügung zu stehen, könnte es ein großer Erfolg werden, denn die Infusionen mit Rituximab dauern lange.
Tocilizumab
Für Tocilizumab stehe Studien für die Spritze unter die Haut zur Verfügung, aber die Zulassung für die subkutane Gabe wird noch dauern. Das Marketing der Firma verfolgt aktuell einen anderen Vorteil in der Werbung.
Anti-IL-6 Receptor Nanobody
(ALX-0061) Seamless "First-in-Human" Phase I/II POC Study in Patients with Active RA On Stable MTX Treatment" (Abstract No. 1307). - Völlig unklar, ob und was sich daraus für Vorteile in der Praxis ergeben könnten.
Sarilumab
Sarilumab ist ein Anti-IL-6-MAB. 2011 wurde eine Phase 2 Studie vorgelegt. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/12/sarilumab-for-treatment-of-rheumatoid.html
Was gibt es Neues? Eine Studie schaute aufs Hämoglobin. Eine Studie erzählte etwas über akute Phase Proteine. Was ist aus der Phase 2 Studie geworden? Wo ist die Phase 3 Studie? Hier will man Zeit gewinnen, bis man sich darüber klar geworden ist, was man eigentlich will.
Olokizumab
Olokizumab targets interleukin-6 (IL-6).
R. Fleischmann and colleagues presented: "A Pilot Study Investigating the Tolerability and Pharmacodynamic Effect of Single Intravenous / Subcutaneous Doses of Olokizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in Patients with Rheumatoid Arthritis (Abstract No. 1339). They concluded: "These results provided the rationale for a further study to investigate the clinical efficacy of olokizumab in RA."
Das heißt also, dass es Hinweise gibt, die für weitere Studien sprechen.
Biosimilars
Biosimilars werden die Biologika genannt, die ein Zweithersteller nachahmt. Es werden jedoch auch Risiken gesehen, dass nämlich das Folgeprodukt doch nicht völlig identisch ist.
In Südkorea werden bei Celltrion Biosimlars bereits hergestellt. Studien zur Zulassung laufen. Wir sind gespannt, wann diese Präparate zur Verfügung.
CT-P13 TNF (entspricht Infliximab / Phase III) - dieses Jahr in den USA, 2014 hier bei uns
CT-P10 CD-20 (entspricht Rituximab / ?)
CT-P17 TNF (wahrscheinlich Etanercept / ?)
Wir hatten wir eine internationale Diskussion zu Rituximab und mein Freund Dr. Shashank Akerker, der in Mumbai seine rheumatologische Praxis hat und auf einem der Bilder oben zu sehen ist, berichtete über ein Biosimilar, das in Indien bereits verfügbar ist und eingesetzt wird.
Reditux ist ein Biosimilar von Rituximab Reditux ist nur in Indien erhältlich / zugelassen.
Secukinumab
X. Baraliakos and colleagues tested secukinumab (IL-17A inhibition) in a proof-of-concept (PoC) trial and showed via MRI, that secukinumab may reduce spinal inflammation (Abstract No. 574). - Der Wirkstoff wird also noch bei M. Bechterew, wahrscheinlich nicht mehr bei rheumatoider Arthritis weiterverfolgt.
NNC0109-0012 NNC0109-0012 (anti-IL-20 mAb) is a novel human monoclonal IgG4 antibody.
L. SEnolt and colleagues presented: "Clinical Responses and Patient Reported Outcomes to NNC0109-0012 (anti-IL-20 mAb) in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients Following 12-Weeks Dosing and 13 Weeks Follow up: Results From a Phase 2a Trial" (Abstract No. 836). Wird sicherlich weiterverfolgt.
NNC0114-0005
NNC0114-0005 is a recombinant anti-IL-21 monoclonal antibody. IL-21 is produced by activated T-cells.
St. Ignatenko and colleagues presented: "First in Human Study with Recombinant Anti-IL-21 Monoclonal Antibody in Healthy Subjects and Patients with Rheumatoid Arthritis" (Abstract No. 1279). Conclusions included: "The improvements in DAS28-CRP for patients with RA at the highest dose level may suggest biologic and clinical activity of NNC0114-0005." Ich bin mir nicht so sicher, ob dieser Wirkstoff eine Zukunft hat.
Small molecules
Small molecules oder kleine Moleküle sind die neueuste Entwicklung. Aber hier wird es kompliziert.
Ich versuche es mit Sprachen zu erklären. Von Zelle zu Zelle spricht man eine andere Sprache als in der Zelle. Und in der Zelle spricht man in verschiedenen Dialekten mit dem Zellkern, der wiederum in einer eigenen Sprache Anweisungen gibt.
Von Zelle zu Zelle sind es die Zytokine, wie z.B TNF-alpha oder die Interleukine. Diese Nachricht wird in der Zellwand durch Kinasen übersetzt. Daraufhin wird im Zellkern aus der Erbinformation wie aus einem Buch eine Anweisung ausgelesen und geht aus dem Zellkern wieder hinaus (mRNA). Für uns sind nun die Kinasen von Bedeutung.
Die Komplexität der Vorgänge lässt sich sehr gut an diesem Bild verfolgen: http://www.google.de/imgres?start=88&hl=de&biw=1339&bih=741&gbv=2&tbm=isch&tbnid=Q0BrIqPJmA8SpM:&imgrefurl=http://www.ask.com/wiki/Wnt_signaling_pathway&docid=rhMiIQ4y3e1e7M&imgurl=http://rpmedia.ask.com/ts%253Fu%253D/wikipedia/commons/thumb/2/29/Signal_transduction_v1.png/500px-Signal_transduction_v1.png&w=500&h=367&ei=cBlvT9ftPOmm4gSolaHAAg&zoom=1&iact=rc&dur=93&sig=111244820799203899031&page=5&tbnh=155&tbnw=211&ndsp=22&ved=1t:429,r:9,s:88&tx=94&ty=81
Aus der Komplexität ergibt sich auch, dass Fehlschläge erst sehr viel später als bei anderen Medikamenten auffallen können.
Januskinasen
Kommen wir nun zu den Januskinasen. Hier z.B. ist eines dieser Bilder zu den Januskinasen: http://www.google.de/imgres?hl=de&biw=1339&bih=741&gbv=2&tbm=isch&tbnid=613r8cUmWWed7M:&imgrefurl=http://www.cellsignal.com/reference/pathway/Jak_Stat_IL_6.html&docid=F7WEmbTdfA9a_M&imgurl=http://www.cellsignal.com/reference/pathway/images/Jak_Stat_IL_6.jpg&w=700&h=597&ei=3RhvT5iuMPPP4QTui-W_Ag&zoom=1&iact=hc&vpx=367&vpy=135&dur=1262&hovh=207&hovw=243&tx=129&ty=122&sig=111244820799203899031&page=1&tbnh=125&tbnw=147&start=0&ndsp=26&ved=1t:429,r:1,s:0 http://oncochat.typepad.com/.a/6a00d8342ae08153ef01348768e87e970c-popup
Baricitinib
Baricitinib (also known as INCB28050, LY3009104) is an oral JAK1 and JAK2 inhibitor. Die Studien zeigen ein Präparat, dass ein Potential hat, auf den Markt zu gelangen.
To sum it up: Baricitinib, we’re waiting for you!
GLPG0634
GLPG0634 is selective inhibitor of Janus kinase 1 (JAK-1). With JAK-inhibitors it seems that JAK-2-driven side effects limit the use of non-selective JAK-inhibitors. GLPG0634 has a 30-fold selectivity for JAK-1 over JAK-2 in human whole blood.
Dies spricht dafür, dass dieses Molekül auch eine Chance hat. Aber da der Teufel im Detail steckt, werden wir uns noch eine Weile gedulden müssen.
Dekavil
Dekavil - “F8-IL10 is a fusion protein in which the cytokine is fused with the antibody F8 specific to the alternatively-spliced EDA domain of fibronectin, a marker of angiogenesis.” Sehr geringe Fallzahl!
Dekavil ist ein guter Name, aber die Firma scheint die Studien nicht genügend schnell voranzutreiben.
Tofacitinib
Tofacitinib wurde einige Tage vor dem ACR 2012 von der FDA für die USA zugelassen und zwas unter dem Namen Xeljanz. .
Xeljanz Black kommt allerdings mit einer box warning auf den Markt: opportunistische Infektionen, Tuberkulose, Krebs, Lymphom.
MOR103
(Abstract No. L11): “First in Patient Study of Anti-GM-CSF Monoclonal Antibody (MOR103) in Active Rheumatoid Arthritis: Results of a Phase 1b/2a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial”. Dies war eine late breaking Studie, also eine Studie, die so interessant ist, dass man sie noch nachträglich zugelassen hat. Die Firma hatte zuvor Studien nur auf der eigenen Webseite veröffentlicht und kommt nur aus dem Nichts, so dass ich einen Marketing-Trick dahinter vermute. Das Medikament muss sowieso noch in einer größeren Studie getestet werden.
Fostamatinib
Concerning fostamatinib (a SYK inhibitor), how far have we come during the the time since EULAR 2012? Any date for launching the drug? Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/07/fostamatinib-at-eular-2012.html.
I was surprised seeing a rat CIA study on fostamatinib (P. Pine et al. No. 329). Nothing more! Perhaps asking for a date when fostamatinib is to be launched was a bit premature. But is there any drug in sight?
More details are here: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/12/fostamatinib-at-acr-2012-in-washington.html.
Hier war ich nun etwas enttäuscht. Ich hatte früher bereits Schwierigkeiten vermutet. Aber jetzt weren bestimmte Studien nicht weiter verfolgt und man kommt mit einer Tierstudie zurück. Wir werden auch sehen, wie es sich weiter entwickelt.
Zusammenfassend können wir auf eine Reihe von klassischen DMARDs, die TNF-alpha-Inhibitoren, Biologika mit weiteren Angriffspunkten sowie dem ersten "small molecule" Xeljanz zugreifen; bald wird die Palette durch Biologika von bekanntem oder neuem Angriffspunkt, Biosimilars und weiteren small molecules erweitert werden.
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