Thursday, April 27, 2017

JAK Inhibitoren wie Baricitinib und Tofacitinib




JAK Inhibitoren, wie Baricitinib und Tofacitinib, werden in der Rheumatologie schon seit Jahren beforscht und wurden auch umfangreich auf den Kongressen (EULAR und ACR) vorgestellt. Der Hype bekam einen Dämpfer, als Tofacitinib kurz nach der Zulassung in den USA diese in der EU nicht erhielt, so dass der Hersteller noch Studien nachliefern mußte.
Was löste den Hype aus? Mit Biologika unterbricht man den Signalweg zwischen den Zellen. Mit JAK Inhibitoren unterbricht man den Signalweg innerhalb der Zelle. Biologika muss man infundieren oder injizieren, JAK Inhibitoren kann man als Tablette schlucken. Hier ist eine Übersicht für 2016 auf Englisch (1).

Wie funktionieren JAK Inhibitoren?
An der Zelloberfläche binden Zytokine (z.B. Interleukine, TNF-alpha) an Rezeptoren, worauf sich das Rezeptormolekül verändert, um im Innern der Zelle eine Reaktionskaskade anzustoßen, oder um im Zellinneren mit  Kinasen, wie den Januskinasen, zu interagieren. Die JAK Inhibitoren unterbinden diesen Signalweg. Es sind immer zwei Kinasen notwendig, nämlich eine Kombination aus JAK 1-3 und der Tyrosinkinase 2 (TYR 2). Dadurch sind verschiedene Signalübertragungen möglich. Das IL-6-Signal wird z.B. durch die Kombination von zweimal JAK 1 weitergeleitet; IL-23 durch JAK 2 und TYR 2; Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) durch zweimal JAK 2 (2).
Tofacitinib hemmt spezifisch JAK 1 und JAK 3 und geringer JAK 2, während Baricitinib spezifisch JAK 2 und geringer JAK 1 hemmt. Daraus ergeben sich unterschiedliche Wirkungen, aber auch Nebenwirkungsmöglichkeiten.

Baricitinib
Baricitinib ist seit Anfang 2017 zugelassen und aktuell als Olumiant auch verfügbar. Die Indikation wird im Beipackzettel so beschrieben: „Olumiant wird angewendet, um Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, einer entzündlichen Gelenkerkrankung, zu behandeln, wenn die bisherige Behandlung nicht ausreichend gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Olumiant kann alleine oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, wie etwa Methotrexat, angewendet werden.“ (3) Kontraindikationen sind eine erniedrigte Kreatinin-Clearance (unter 30 ml/min), schwere Leberfunktionsstörung, Blutbildveränderungen (Hämoglobin unter 9 g/l, Lymphozyten unter 0,75 /nl, Neutrophile unter 1,0 /nl. Dosierung: einmal täglich 4 mg asl Tablette.

Tofacitinib
Baricitinib ist seit März 2017 zugelassen und wird als Xeljanz bald verfügbar sein. Die Indikation wird im Beipackzettel der Schweiz so beschrieben: „Xeljanz wird zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten angewendet, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht ausreichend gut gewirkt hat oder nicht vertragen wurde. Durch die Abschwächung einer Entzündungsüberreaktion trägt Xeljanz dazu bei, Symptome wie Schmerzen und Schwellungen in Ihren Gelenken zu reduzieren. / Xeljanz kann allein oder in Kombination mit einem nicht biotechnologisch hergestellten Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (einschliesslich Methotrexat) angewendet werden.“ (4) Kontraindikationen sind schwere Leberfunktionsstörung, Blutbildveränderungen (Hämoglobin unter 9 g/l, Lymphozyten unter 0,75 /nl, Neutrophile unter 1,0 /nl. Dosierung: zweimal täglich 5 mg als Tablette.

Wahrscheinlich werden die ersten Patienten im Routinebetrieb solche sein, die schon darauf warten, weil ihnen einfach alle DMARDs durchprobiert worden sind und aufgrund von Wirkungslosigkeit, Nebenwirkungen oder sekundärem Wirkverlust abgesetzt werden mussten. Diese Patientengruppe ist so wenig repräsentativ für eine allgemeine Einschätzung wie auch die Patienten, die an den Zulassungsstudien teilgenommen hatten, denn die sind nach bestimmten Ausschlusskriterien ausgesucht worden. Es werden sicherlich einige Jahre vergehen, bis wir den wirklichen Stellenwert der JAK Inhibitoren abschätzen können. In der Zwischenzeit wird auch die Frage wichtig sein, wie wir mit dem Preis umgehen. Ich halte Jahreskosten von 18-19.000 € für Tabletten für überzogen.


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