The translation into English will take a couple of days longer.
Hier habe ich einige Informationen und weitere Materialien zum Vortrag, den ich am 22. März 2012 in der RheumaAkademie gehalten habe, zusammengetragen. Im wesentlichen wird auf Studien und Poster zurückgegriffen, die auf den zwei großen Kongressen der Welt vorgestellt worden sind.
Der erste Kongress war in London, nämlich der eular 2011.
Der zweite Kongress war in Chicago, nämlich der ACR 2011.
Rheumatoide Arthritis
Die Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis) ist die häufigste Erkrankung in der Rheumatologie. Dabei sind besonders Gelenke betroffen, die sich entzünden. Es handelt sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der unbehandelt die betroffenen Gelenke zerstört werden. Aber die Krankheit kann außer den Gelenken auch innere Organe angreifen. Die aktuelle Forschung beschäftigt sich auch mit der Frage, ob es sich überhaupt um eine Erkrankung handelt und nicht um mehrere eines Spektrums. In diesem Vortrag soll besonders der Frage von therapeutischen Möglichkeiten, alten und neuen, aber auch zukünftigen, nachgegangen werden.
Synovialitische Schwellungen der Fingergrundgelenke bei Rheumatoider Arthritis
Röntgenbild der Hände mit Ausbildung eines Os carpale (Verschmelzung einzelner Handwurzelknochen zu einem Knochen)
Mehr Informationen zur Rheumatoiden Arthritis auch über Wikipedia: http://de.wikipedia.org/wiki/Rheumatoide_Arthritis
Basistherapien / klassische DMARDs
Unter Basistherapie bzw. dem besseren Ausdruck LWAR (langwirksame antirheumatische Mittel) oder DMARD (disease modifying antirheumatic drug) versteht man die Mittel, die langfristig den Verlauf / die Prognose der Rheumatoiden Arthritis durch Veränderungen am Immunsystem ändern sollen. Zu den frühen Therapien gehört das parenterales Gold oder Goldspritzen. Weitere Medikamente kamen hinzu und haben nach wie vor ihren Stellenwert. Die meisten Patienten werden mit Methotrexat behandelt, da es ein gutes Verhältnis von Wirksamkeit zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen hat.
Mehr Informationen zu Basistherapien auch über Wikipedia:
Mehr Informationen zu Basistherapien auch über die Rheumaliga:
Ende der 90iger Jahre kam ein neues Präparat auf den Markt, das für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis entwickelt worden war. An der internationalen Multizenterstudie RELIEF haben auch wir uns beteiligt. Es handelt sich um das Medikament Arava (Wirkstoff Leflunomid).
Übersicht über die Wirkmechanismen der DMARDs/Basistherapeutika:
Goldsalze (unklarer Wirkmechanismus) – Aurothiomalat
Folsäure Inhibition – Methotrexat
Antimalariamittel – Chloroquin und Hydroxychloroquin
Aminosalicylate – Sulfasalazin
Purin Synthese Inhibition – Azathioprin
Pyrimidin Synthese Inhibition – Leflunomid
T-Zell Immunsuppression – Cyclosprin A, (Tacrolimus)
Biologika
Kurz darauf brach jedoch eine neue Ära an, die der Biologika.
Doch halt – auch Biologika haben ihre Tücken:
Probleme bei einem Biologikum in der Phase I Studie
Wir haben jetzt eine ganze Reihe von Biologika zur Verfügung, deren Wirksamkeit wir immer besser einschätzen lernen. Selbst das bei der Rheumatoiden Arthritis wenig verwendete Präparat Anakinra wird weiter getestet.
Seit 2008 sind Rituximab, Abatacept, Tocilizumab, Golimumab und Certulizumab Als wirksame Medikamente zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen worden. Es gibt insgesamt nur wenige Daten zum direkten Vergleich der einzelnen Therapeutika. Jasvinder A. Singh hat 2009 eine Metaanalyse vorgelegt, die diese Frage zu beantworten sucht (Jasvinder A. Singh MD: CMAJ 2009. DOI:10.1503/cmaj.091391). Die Daten dieser Metaanalyse waren eine Bestätigung für unser eignes Vorgehen in der Wahl des geeigneten Medikaments.
Anakinra
Die Studie von P. Sfriso et al. zu Anakinra zeigte zwar eine geringere Ansprechrate gegenüber Etanercept oder Adalimumab, aber auch, dass eine Remission bei einigen Patienten erreicht werden kann.
[eular 2011 / SAT0283] CLINICAL REMISSION IN RHEUMATOID ARTHRITIS ADULT PATIENTS TREATED WITH ANAKINRA AS FIRST-LINE BIOLOGIC THERAPY. RESULTS FROM THE GISEA REGISTRYP. Sfriso1 et al.Conclusions: The study shows that anakinra in clinical practice could lead to remission in some patients even if the frequency of remission is lower when compared to other biologic therapies (adalimumab/etanercept).
Abatacept
Die Studie von Rike Alten und anderen zu Abatacept zeigte, dass es auch subkutan so wirksam ist wie bei der intravenösen Gabe. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren mild.
[eular 2011 / SAT0292] SAFETY OF SUBCUTANEOUS ABATACEPT IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA): INTEGRATED ANALYSIS OF FIVE CLINICAL TRIALS UP TO 4.5 YEARSR. Alten1 et al.Conclusions: These pooled safety data, from 1879 patients with up to 4.5 years and 3086 p–y of exposure, demonstrate that SC abatacept has acceptable safety and tolerability. The safety profile was generally consistent with that of IV abatacept.1 Few SC injection site reactions were observed, which were mostly mild in intensity.
B-Zell Depletion
Für weitere Biologika, die über die B-Zell Depletion (Zerstörung gewisser weißer Blutkörperchen) agieren, stehen die wichtigen Studien hier im Blog unter: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/12/b-cell-depletion-and-other-b-cell.html
Ofatumumab wurde auf dem eular 2011 vorgestellt, aber glänzte durch Abwesenheit auf dem späteren Kongress, dem ACR 2011. Es kann sein, dass man zu viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen festgestellt hat.
Das Poster auf dem ACR 2011 zu Ocrelizumab wurde zurückgezogen. Es kann sein, dass man Ocrelizumab in der Krebstherapie einsetzen wird, jedoch die Indikationen Rheumatoide Arthritis und Systemischer Lupus Erythematodes nicht weiter verfolgen wird.
Veltuzumab, ein weiteres Biologikum zur B-Zell Depletion, wurde auf dem ACR 2011 nicht vorgestellt. Vielleicht kommt aber nächstes Jahr noch etwas.
Insgesamt scheint es aber schwerer zu sein, als man geglaubt hatte, ein zu Rituximab vergleichbares Präparat zu entwickeln.
Atacicept
Atacicept zielt auf BLyS (B-lymphocyte stimulator) und APRIL (A PRoliferation Inducing Ligand); Atacicept verhindert die Bindung von BLyS und APRIL an B-Zellen. Die Studie von van Vollenhoven zeigt, das ein gefordertes Ansprechen auf dem ACR-20 Niveau nicht erreicht wurde. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass sich hier ein neues Therapieprinzip etablieren wird.
R.F. van Vollenhoven and colleagues: Arthritis Rheum 2011 Jul;63(7):1782-92. The phase II, randomized, placebo-controlled trial of Atacicept has been done in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Conclusion: “The primary end point (ACR20-CRP response) was not met despite significant biologic effects of atacicept that were consistent with its proposed mechanism of action. Modest effects of atacicept were seen for some secondary efficacy end points. Treatment with atacicept raised no new safety concerns.”
Tocilizumab und weitere Präparate mit Interleukin-6 Inhibition
A. Sagawa stellte auf dem eular 2011 eine Studie vor, bei der Tocilizumab gegen Infliximab geprüft wurde; allerdings keine Doppelblindstudie.
[eular 2011 / FRI0341] EVALUATION OF TOCILIZUMAB COMPARED WITH INFLIXIMAB IN TERMS OF DISEASE ACTIVITY AND SYNOVITIS IN RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTSA. SagawaMethods: ... Evaluation of disease activity was performed using DAS28-ESR. Synovitis in the symptomatic joints of hands, wrists, elbows and knees were measured using ultrasonography.
Conclusions: Improvement of synovitis after 6 months was the same or better in the TCZ group when compared with the IFX group.
Conclusions: Improvement of synovitis after 6 months was the same or better in the TCZ group when compared with the IFX group.
Weitere wurden vorgestellt: BMS-945429 (ALD518), CDP6038 und Sarilumab. Diese werde Tocilizumab Konkurrenz machen. Die Frage bleibt aber, ob auch ein Nutzen in diesen Entwicklungen zu sehen ist oder ob nur eine andere Firma auch Geld verdienen will.
[eular 2011 / SAT0304] BMS-945429 (ALD518), A HIGH-AFFINITY ANTI-INTERLEUKIN-6 MONOCLONAL ANTIBODY, IS ASSOCIATED WITH IMPROVEMENTS IN HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND AN INADEQUATE RESPONSE TO METHOTREXATE
V. Strand1 et al.
Objectives: Here, we report health-related quality of life (HRQoL) outcomes from a Phase II randomized controlled trial of intravenous BMS945429 in patients ...
Conclusions: Treatment with the IL-6 inhibitor BMS945429 resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in physical and mental aspects of HRQoL.
V. Strand1 et al.
Objectives: Here, we report health-related quality of life (HRQoL) outcomes from a Phase II randomized controlled trial of intravenous BMS945429 in patients ...
Conclusions: Treatment with the IL-6 inhibitor BMS945429 resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in physical and mental aspects of HRQoL.
[eular 2011 / FRI0378] SAFETY AND PHARMACOKINETICS OF CDP6038, AN ANTI-IL-6 MONOCLONAL ANTIBODY, ADMINISTERED BY SUBCUTANEOUS INJECTION AND INTRAVENOUS INFUSION TO HEALTHY MALE VOLUNTEERS: A PHASE 1 STUDYM. Hickling1 et al.Conclusions: CDP6038 was tolerated at single doses of up to 3 mg/kg s.c. and 10 mg/kg i.v. exhibiting a median half-life of 31.1 days, absolute bioavailability of 84–92% and no apparent target-mediated clearance. These findings support the ongoing clinical evaluation of CDP6038 for the treatment of RA.
[eular 2011 / TUE L2]
Sarilumab for the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis: Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, International Study
Mark C. Genovese, Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA, Alan J. Kivitz, Altoona Center for Clinical Research, Duncansville, PA, J. Abraham Simon Campos, Centro De Especialidades Médicas, Merida, Mexico, Maria Rell-Bakalarska, Rheumatology and Osteoporosis Outpatient Clinic, Warsaw, Poland, Roy M. Fleischmann, Metroplex Clinical Research Center, Dallas, TX, Martine Jasson, Sanofi, Paris, France, Allen R. Radin, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, NY, Xiaohong Huang, Sanofi, Bridgewater, NJ and Tom W. J. Huizinga, Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands
Conclusions: In this phase 2 study, sarilumab in combination with methotrexate demonstrated efficacy in patients with active, moderate-to-severe rheumatoid arthritis. The types and incidence of adverse events were consistent with those previously reported with IL-6 inhibition. Part B, the phase 3 portion of the MOBILITY seamless study, will assess long-term efficacy of sarilumab in rheumatoid arthritis.
Sarilumab for the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis: Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, International Study
Mark C. Genovese, Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA, Alan J. Kivitz, Altoona Center for Clinical Research, Duncansville, PA, J. Abraham Simon Campos, Centro De Especialidades Médicas, Merida, Mexico, Maria Rell-Bakalarska, Rheumatology and Osteoporosis Outpatient Clinic, Warsaw, Poland, Roy M. Fleischmann, Metroplex Clinical Research Center, Dallas, TX, Martine Jasson, Sanofi, Paris, France, Allen R. Radin, Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, NY, Xiaohong Huang, Sanofi, Bridgewater, NJ and Tom W. J. Huizinga, Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands
Conclusions: In this phase 2 study, sarilumab in combination with methotrexate demonstrated efficacy in patients with active, moderate-to-severe rheumatoid arthritis. The types and incidence of adverse events were consistent with those previously reported with IL-6 inhibition. Part B, the phase 3 portion of the MOBILITY seamless study, will assess long-term efficacy of sarilumab in rheumatoid arthritis.
Weitere, Biologika mit neuem Wirkmechanismus
Zu LY2127399 (einem Anti-BAFF monoclonalen Antikörper), MLTA3698A (einem Anti-Lymphotoxin-alpha monoclonalen Antikörper) und AIN457 / Secukinumab (einem Anti-IL17A monoclonalen Antikörper) läßt nocht nicht sehr viel sagen.
[eular 2011 / OP0017] A PHASE 2 STUDY OF MONTHLY SUBCUTANEOUS LY2127399 (AN ANTI-BAFF MONOCLONAL ANTIBODY) IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITISM. Genovese1, et al.Conclusions: The LY safety profile in this study was similar to available RA therapies and no unexpected safety signals were seen. The 120mg dose group demonstrated significant reductions in the signs and symptoms of RA, and this was not contingent on complete B cell depletion. These results support further exploration of LY to treat RA
[eular 2011 / OP0018] ANTI-LYMPHOTOXIN-ALPHA MONOCLONAL ANTIBODY: RESULTS FROM A PHASE I RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL IN PATIENTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITISB. Emu1 et al.Conclusions: MLTA3698A was generally well tolerated across SD and MD phases in patients with RA. Preliminary evidence of clinical activity was seen in patients with active RA.
Interessanterweise besitzt Etanercept auch Aktivität gegen Anti-Lymphotoxin-alpha.
Die Wichtigkeit des Tuberkulose Screenings
Das relative Risiko für eine Tuberkulose Reaktivierung konnte durch geeignetes Screening von 37 auf 13 gesenkt werden (Askling et al. Arthritis Rheum 2005;52:1986–1992).
Übersicht über die Wirkmechanismen der aktuell zugelassenen Biologika:
TNF-alpha Inhibition – Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab
Interleukin-1 Blockade – Anakinra
T-Zell Modulation / Kostimulationshemmung – Abatacept
B-Zell Depletion – Rituximab
Interleukin-6 Rezeptor Blockade – Tocilizumab
Biosimilars
Biosimilars werden die Biologika genannt, die ein Zweithersteller nachahmt. Es werden jedoch auch Risiken gesehen, dass nämlich das Folgeprodukt doch nicht völlig identisch ist.
[eular 2011 / SP0062] ADVANTAGES AND DISADVANTAGES OF BIOSIMILARS – ARE THEY GENERIC BIOLOGIC AGENTS?V. StrandTargets for ''biosimilars'' include etanercept (ETN), infliximab and rituximab.
Disadvantages include that relatively small changes in manufacturing, characterization and/or formulation can significantly alter the efficacy, safety and/or immunogenicity of the biosimilar product.
Disadvantages include that relatively small changes in manufacturing, characterization and/or formulation can significantly alter the efficacy, safety and/or immunogenicity of the biosimilar product.
In Südkorea werden bei Celltrion Biosimlars bereits hergestellt. Studien zur Zulassung laufen. Wir sind gespannt, wann diese Präparate zur Verfügung.
Die noch wenigen Informationen zu Celltrion
Nur einige Tage vor dem Vortrag hatten wir eine internationale Diskussion zu Rituximab und mein Freund Dr. Shashank Akerker, der in Mumbai seine rheumatologische Praxis hat, berichtete über ein Biosimilar, das in Indien bereits verfügbar ist und eingesetzt wird.
Reditux, ein Biosimilar zu Rituximab, ist in Indien bereits im Einsatz
Dann unterbrachen wir kurz mit einem Zitat von Georg Trakl.
Small molecules
Small molecules oder kleine Moleküle sind die neueuste Entwicklung. Aber hier wird es kompliziert.
Ich versuche es mit Sprachen zu erklären. Von Zelle zu Zelle spricht man eine andere Sprache als in der Zelle. Und in der Zelle spricht man in verschiedenen Dialekten mit dem Zellkern, der wiederum in einer eigenen Sprache Anweisungen gibt.
Von Zelle zu Zelle sind es die Zytokine, wie z.B TNF-alpha oder die Interleukine. Diese Nachricht wird in der Zellwand durch Kinasen übersetzt. Daraufhin wird im Zellkern aus der Erbinformation wie aus einem Buch eine Anweisung ausgelesen und geht aus dem Zellkern wieder hinaus (mRNA). Für uns sind nun die Kinasen von Bedeutung.
Die Komplexität der Vorgänge lässt sich sehr gut an diesem Bild verfolgen: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/29/Signal_transduction_v1.png
Aus der Komplexität ergibt sich auch, dass Fehlschläge erst sehr viel später als bei anderen Medikamenten auffallen können.
GLPG0259, ein sogenannter MAPKAP Kinase 5 Inhibitor sah in den ersten Studien sehr gut aus. Die Studien von Vanhoutte und Andrews ließen auf ein neues Medikament hoffen.
[eular 2011 / SAT0249] SAFETY AND PHARMACOKINETIC PROFILE IN HEALTHY VOLUNTEERS OF GLPG0259, A SMALL MOLECULE MAPKAPK5 INHIBITOR CURRENTLY IN A PHASE II RA STUDY
F. Vanhoutte1
Conclusions: GLPG0259 showed good safety and a PK profile supporting once daily dosing. Based on these promising results, a randomized, placebo-controlled multi-center Phase II dose-finding study was initiated in October 2010, where three dose levels of GLPG0259 will be evaluated in 180 active RA patients with an inadequate response to MTX.
[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.
Aber Andrews selbst mußte bei seinem zweiten Vortrag eingestehen, dass die Phase 2 Studie nach Abgabe des Abstracts, also gerade erst wg. mangelnder Effektivität abgebrochen werden musste.
[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.
Kommen wir nun zu den Januskinasen. Hier z.B. ist eines dieser Bilder zu den Januskinasen: http://oncochat.typepad.com/.a/6a00d8342ae08153ef01348768e87e970c-popup
GLPG0259, ein sogenannter MAPKAP Kinase 5 Inhibitor sah in den ersten Studien sehr gut aus. Die Studien von Vanhoutte und Andrews ließen auf ein neues Medikament hoffen.
[eular 2011 / SAT0249] SAFETY AND PHARMACOKINETIC PROFILE IN HEALTHY VOLUNTEERS OF GLPG0259, A SMALL MOLECULE MAPKAPK5 INHIBITOR CURRENTLY IN A PHASE II RA STUDY
F. Vanhoutte1
Conclusions: GLPG0259 showed good safety and a PK profile supporting once daily dosing. Based on these promising results, a randomized, placebo-controlled multi-center Phase II dose-finding study was initiated in October 2010, where three dose levels of GLPG0259 will be evaluated in 180 active RA patients with an inadequate response to MTX.
[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.
Aber Andrews selbst mußte bei seinem zweiten Vortrag eingestehen, dass die Phase 2 Studie nach Abgabe des Abstracts, also gerade erst wg. mangelnder Effektivität abgebrochen werden musste.
[eular 2011 / OP0292] IDENTIFICATION OF GLPG0259, AN ORALLY BIOAVAILABLE INHIBITOR OF MAPKAPK5, AS A CLINICAL CANDIDATE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
M. Andrews et al.
Conclusions: Compound screening and rational drug design were applied to generate a series of potent inhibitors of the novel RA target MAPKAPK5. Of these promising molecules, ... GLPG0259 is currently being evaluated in a Phase II trial in RA patients.
Kommen wir nun zu den Januskinasen. Hier z.B. ist eines dieser Bilder zu den Januskinasen: http://oncochat.typepad.com/.a/6a00d8342ae08153ef01348768e87e970c-popup
Tofacitinib ist ein Januskinase Inhibitor.
Y. Tanaka und Kollegen verglichen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von fünf Dosen von Tofacitinib als Monotherapie gegen Placebo in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bei japanischen Patienten mit unzureichendem DMARD Ansprechen. Der primäre Endpunkt war die ACR20 Ansprechrate in der 12. Woche. Alle Dosen von Tofacitinib waren überlegen im Vergleich zu Placebo und eine klare Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit wurde beobachtet. Auch die ACR50 und ACR70-Response-Raten zeigten dies. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Nasopharyngitis, Hyperlipidämie und erhöhtes LDL; diese wurden als mild im Schweregrad eingestuft.
[ACR 2011 / TUE2192]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, As Monotherapy in Japanese Patients with Active Rheumatoid Arthritis: A 12-Week Phase 2b Study.
Y. Tanaka1, T. Takeuchi2, H. Yamanaka3, M. Suzuki4, H. Nakamura4, S. Toyoizumi4, J. D. Bradley5 and S. H. Zwillich5. 1University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 2Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan, 3Institute of Rheumatology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan, 4Pfizer Inc., Tokyo, Japan, 5Pfizer Inc., Groton, CT
Conclusion: When used as monotherapy, tofacitinib dosed 1 mg BID demonstrated superior ACR20 response rates compared with placebo at week 12. Doses of tofacitinib 5, 10, and 15 mg BID demonstrated superiority to placebo in DAS28-4(ESR) 2.6. The safety profile of tofacitinib monotherapy was manageable in Japanese patients with longstanding active rheumatoid arthritis.
Weitere Studien zeigen die folgenden Ergebnisse: Tofacitinib reduzierte signifikant die Progression von Strukturschäden gegenüber Placebo bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat gehandelt wurden. Eine Studie zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in mehreren von Patienten berichteten „outcomes“. Tofacitinib zeigte ein Sicherheitsprofil von guter Verträglichkeit und nachhaltige, langfristige Wirksamkeit über einen Zeitraum von 36 Monaten.
[ACR 20111 / WED2592]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study.
Désirée van der Heijde1, Y. Tanaka2, Roy Fleischmann3, Edward C. Keystone4, et al.
1Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands, 2University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 3University of Texas Southwestern Medical Center, etc.
Conclusion: In this P3 study, tofacitinib significantly reduced progression of structural damage vs PBO in pts with active RA on MTX. Consistent with other studies, tofacitinib demonstrated significant and clinically meaningful reductions in signs and symptoms of RA and physical function. No new safety signals were detected.
[ACR 2011 / TUE2627]
Tofacitinib (CP-690,550) in Combination with Traditional Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs: Phase 3 Study Patient-Reported Outcomes in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and An Inadequate Response to Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs.
V. Strand1, J. M. Kremer2, Z. G. Li3, S. Hall4, Roy M. Fleischmann5, M. C. Genovese6, et al.
1Stanford University, Palo Alto, CA, 2Albany Medical College and The Center for Rheumatology, Albany, NY, 3Peking University People’s Hospital, etc.
Conclusion: In this Phase 3 study of tofacitinib in combination with traditional DMARDs, treatment with 5 and 10 mg BID resulted in consistent statistically significant and clinically meaningful improvements in multiple patient-reported outcomes vs placebo at month 3.
[ACR 2011 / SUN407]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 36 Months.
J. Wollenhaupt1, J. C Silverfield2, E. B. Lee3, S. Wood4, K. Soma5, L. Wang5, H. Nakamura6, Y. Komuro6, C. I. Nduaka5, D. Gruben5, S. H. Zwillich5 and J. D. Bradley5.
1Teaching Hospital of the University of Hamburg, Hamburg, Germany, 2Tampa Medical Group, P.A., Tampa, FL, 3Hanyang University Hospital, Seoul, 4Pfizer Inc., Groton, NJ, 5Pfizer Inc., Groton, CT, 6Pfizer Inc., Tokyo, Japan
Conclusion: Treatment with tofacitinib at doses of 5 or 10 mg BID in pts with RA demonstrated a well-tolerated safety profile and sustained long-term efficacy over a 36-mo period.
Ein weiterer Kandidat, der erfolgreich sein könnte, ist das Fostamatinib, ein SYK Inhibitor. Auf dem eular 2011 wurde auf die OSKIRA Studie hingewiesen.
[eular 2011 / SAT0247] PHARMACOKINETICS OF FOSTAMATINIB, A NOVEL SYK INHIBITOR, IN HEALTHY HUMAN SUBJECTS FOLLOWING SINGLE AND MULTIPLE ORAL DOSING
M. Baluom et al.
Conclusions: … and is currently being evaluated in phase 3 clinical studies (OSKIRA trials) in RA.
Weitere Studien wurden auf dem ACR 2011 vorgestellt. Interessant war auch der Hinweis, dass unter Fostamatinib eine kurzfristige B-Zell Depletion stattfindet.
[ACR 2011 / SUN420]
Effects of the Oral SYK Inhibitor, Fostamatinib (R788), on Health-related Quality of Life in a Phase II Study of Active Rheumatoid Arthritis.
Michael E. Weinblatt1, Arthur Kavanaugh2, Mark C. Genovese3, David A. Jones4, Theresa K. Musser5, Elliott B. Grossbard5 and Daniel B. Magilavy5.
1Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 2University of California San Diego, San Diego, CA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom, 5Rigel Pharmaceuticals, SouthSan Francisco, CA
Conclusion: In this phase II study, 100 mg bid fostamatinib significantly improved HRQL outcomes including physical function, pain, fatigue, and overall physical health status. Phase III clinical trials of fostamatinib in RA are in progress.
[ACR 2011 / TUE1744]
Syk Inhibition with Fostamatinib Leads to Transitional B Lymphocyte Depletion.
Chungwen Wei, Paul M. Barr, Julia Schaefer-Cutillo, John Jung, James Roger, Jennifer L. Kelly, Alex Rosenberg, Jonathan W. Friedberg and In˜aki Sanz.
University of Rochester, Rochester, NY
[ACR 2011 / WED2594]
Longer-Term Safety of Fostamatinib (R788) in Patients with Rheumatoid Arthritis—Analysis of Clinical Trial Data From up to 2 Years of Exposure.
Arthur Kavanaugh1, Michael E. Weinblatt2, Mark C. Genovese3,Theresa K. Musser4, Elliott B. Grossbard4, Daniel B. Magilavy4, SallyHollis5, Eveline Wesby van-Sway5 and David Millson5.
1University of California San Diego, San Diego, CA, 2Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, 5AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom
Conclusion: No new significant safety signals were identified with longer-term dosing of fostamatinib. Biologic refractory pts on a background of mixed DMARDs had a higher incidence rate of AEs, SAEs, and SIEs compared to MTX inadequate responders on background MTX; further confounding factors may play a role.3 This will be explored in ongoing phase III studies.
Y. Tanaka und Kollegen verglichen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von fünf Dosen von Tofacitinib als Monotherapie gegen Placebo in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bei japanischen Patienten mit unzureichendem DMARD Ansprechen. Der primäre Endpunkt war die ACR20 Ansprechrate in der 12. Woche. Alle Dosen von Tofacitinib waren überlegen im Vergleich zu Placebo und eine klare Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit wurde beobachtet. Auch die ACR50 und ACR70-Response-Raten zeigten dies. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Nasopharyngitis, Hyperlipidämie und erhöhtes LDL; diese wurden als mild im Schweregrad eingestuft.
[ACR 2011 / TUE2192]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, As Monotherapy in Japanese Patients with Active Rheumatoid Arthritis: A 12-Week Phase 2b Study.
Y. Tanaka1, T. Takeuchi2, H. Yamanaka3, M. Suzuki4, H. Nakamura4, S. Toyoizumi4, J. D. Bradley5 and S. H. Zwillich5. 1University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 2Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan, 3Institute of Rheumatology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan, 4Pfizer Inc., Tokyo, Japan, 5Pfizer Inc., Groton, CT
Conclusion: When used as monotherapy, tofacitinib dosed 1 mg BID demonstrated superior ACR20 response rates compared with placebo at week 12. Doses of tofacitinib 5, 10, and 15 mg BID demonstrated superiority to placebo in DAS28-4(ESR) 2.6. The safety profile of tofacitinib monotherapy was manageable in Japanese patients with longstanding active rheumatoid arthritis.
Weitere Studien zeigen die folgenden Ergebnisse: Tofacitinib reduzierte signifikant die Progression von Strukturschäden gegenüber Placebo bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die mit Methotrexat gehandelt wurden. Eine Studie zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in mehreren von Patienten berichteten „outcomes“. Tofacitinib zeigte ein Sicherheitsprofil von guter Verträglichkeit und nachhaltige, langfristige Wirksamkeit über einen Zeitraum von 36 Monaten.
[ACR 20111 / WED2592]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in Combination with Methotrexate Reduced the Progression of Structural Damage in Patients with Rheumatoid Arthritis: a 24-Month Phase 3 Study.
Désirée van der Heijde1, Y. Tanaka2, Roy Fleischmann3, Edward C. Keystone4, et al.
1Department of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands, 2University of Occupational & Environmental Health, Kitakyushu, Fukuoka, Japan, 3University of Texas Southwestern Medical Center, etc.
Conclusion: In this P3 study, tofacitinib significantly reduced progression of structural damage vs PBO in pts with active RA on MTX. Consistent with other studies, tofacitinib demonstrated significant and clinically meaningful reductions in signs and symptoms of RA and physical function. No new safety signals were detected.
[ACR 2011 / TUE2627]
Tofacitinib (CP-690,550) in Combination with Traditional Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs: Phase 3 Study Patient-Reported Outcomes in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and An Inadequate Response to Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs.
V. Strand1, J. M. Kremer2, Z. G. Li3, S. Hall4, Roy M. Fleischmann5, M. C. Genovese6, et al.
1Stanford University, Palo Alto, CA, 2Albany Medical College and The Center for Rheumatology, Albany, NY, 3Peking University People’s Hospital, etc.
Conclusion: In this Phase 3 study of tofacitinib in combination with traditional DMARDs, treatment with 5 and 10 mg BID resulted in consistent statistically significant and clinically meaningful improvements in multiple patient-reported outcomes vs placebo at month 3.
[ACR 2011 / SUN407]
Tofacitinib (CP-690,550), An Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 36 Months.
J. Wollenhaupt1, J. C Silverfield2, E. B. Lee3, S. Wood4, K. Soma5, L. Wang5, H. Nakamura6, Y. Komuro6, C. I. Nduaka5, D. Gruben5, S. H. Zwillich5 and J. D. Bradley5.
1Teaching Hospital of the University of Hamburg, Hamburg, Germany, 2Tampa Medical Group, P.A., Tampa, FL, 3Hanyang University Hospital, Seoul, 4Pfizer Inc., Groton, NJ, 5Pfizer Inc., Groton, CT, 6Pfizer Inc., Tokyo, Japan
Conclusion: Treatment with tofacitinib at doses of 5 or 10 mg BID in pts with RA demonstrated a well-tolerated safety profile and sustained long-term efficacy over a 36-mo period.
Ein weiterer Kandidat, der erfolgreich sein könnte, ist das Fostamatinib, ein SYK Inhibitor. Auf dem eular 2011 wurde auf die OSKIRA Studie hingewiesen.
[eular 2011 / SAT0247] PHARMACOKINETICS OF FOSTAMATINIB, A NOVEL SYK INHIBITOR, IN HEALTHY HUMAN SUBJECTS FOLLOWING SINGLE AND MULTIPLE ORAL DOSING
M. Baluom et al.
Conclusions: … and is currently being evaluated in phase 3 clinical studies (OSKIRA trials) in RA.
Weitere Studien wurden auf dem ACR 2011 vorgestellt. Interessant war auch der Hinweis, dass unter Fostamatinib eine kurzfristige B-Zell Depletion stattfindet.
[ACR 2011 / SUN420]
Effects of the Oral SYK Inhibitor, Fostamatinib (R788), on Health-related Quality of Life in a Phase II Study of Active Rheumatoid Arthritis.
Michael E. Weinblatt1, Arthur Kavanaugh2, Mark C. Genovese3, David A. Jones4, Theresa K. Musser5, Elliott B. Grossbard5 and Daniel B. Magilavy5.
1Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 2University of California San Diego, San Diego, CA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom, 5Rigel Pharmaceuticals, SouthSan Francisco, CA
Conclusion: In this phase II study, 100 mg bid fostamatinib significantly improved HRQL outcomes including physical function, pain, fatigue, and overall physical health status. Phase III clinical trials of fostamatinib in RA are in progress.
[ACR 2011 / TUE1744]
Syk Inhibition with Fostamatinib Leads to Transitional B Lymphocyte Depletion.
Chungwen Wei, Paul M. Barr, Julia Schaefer-Cutillo, John Jung, James Roger, Jennifer L. Kelly, Alex Rosenberg, Jonathan W. Friedberg and In˜aki Sanz.
University of Rochester, Rochester, NY
[ACR 2011 / WED2594]
Longer-Term Safety of Fostamatinib (R788) in Patients with Rheumatoid Arthritis—Analysis of Clinical Trial Data From up to 2 Years of Exposure.
Arthur Kavanaugh1, Michael E. Weinblatt2, Mark C. Genovese3,Theresa K. Musser4, Elliott B. Grossbard4, Daniel B. Magilavy4, SallyHollis5, Eveline Wesby van-Sway5 and David Millson5.
1University of California San Diego, San Diego, CA, 2Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, 3Stanford University, Palo Alto, CA, 4Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, 5AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom
Conclusion: No new significant safety signals were identified with longer-term dosing of fostamatinib. Biologic refractory pts on a background of mixed DMARDs had a higher incidence rate of AEs, SAEs, and SIEs compared to MTX inadequate responders on background MTX; further confounding factors may play a role.3 This will be explored in ongoing phase III studies.
Zusammenfassung
Zusammenfassend können wir auf eine Reihe von klassischen DMARDs, die TNF-alpha-Inhibitoren, Biologika wird weiteren Angriffspunkten zugreifen; bald wird die Palette durch Biologika von bekanntem Angriffspunkt, Biosimilars und die small molecules erweitert werden.
The translation into English will take a couple of days longer.
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