Next Round of Tanezumab in Osteoarthritis

About a year ago I’ve written about tanezumab in osteoarthritis [1]. Two years earlier I’ve already voiced my concerns about the substance [2]. My conclusion in 2018 had been: “Until further notice I’ll stay skeptical about tanezumab in osteoarthritis.”

And now there’s a study by Th.J. Schnitzer and colleagues [3]: “Effect of Tanezumab on Joint Pain, Physical Function, and Patient Global Assessment [PGA] of Osteoarthritis Among Patients With Osteoarthritis of the Hip or Knee: A Randomized Clinical Trial”. The authors described the significant improvement in pain and PGA as “moderate”. Under results we find: “Rapidly progressive OA occurred only in tanezumab-treated patients (2.5 mg: n = 5, 2.2%; 2.5/5 mg: n = 1, 0.4%). The incidence of total joint replacements was 8 (3.5%), 16 (6.9%), and 4 (1.7%) in the tanezumab, 2.5 mg; tanezumab, 2.5/5 mg; and placebo groups, respectively.”

In conclusion the study shows an analgesic effect of tanezumab, but only against placebo. What about naproxen, celecoxib, or oxycodone? Or even paracetamol? “Rapidly progressive OA occurred only in tanezumab-treated patients”, and therefore the incidence of total joint replacements was higher in the tanezumab groups.

To sum it up, I’m even more skeptical about seeing tanezumab as a drug in osteoarthritis than I had been before.

Links:

[1] https://rheumatologe.blogspot.com/2018/03/tanezumab-in-patients-with-knee-or-hip.html

[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/12/tanezumab-in-osteoarthritis-at-acr-2015.html

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Tanezumab in Patients with Knee or Hip Osteoarthritis at the 2017 ACR Annual Meeting in San Diego

You might recall that I had been very critical about tanezumab in osteoarthritis [1]. There has been one abstract/poster on tanezumab at the 2017 ACR Annual Meeting in San Diego. Let’s have a closer look!

C.A. Birbara and colleagues presented [2]: “Efficacy and Safety of Subcutaneous Tanezumab in Patients with Knee or Hip Osteoarthritis (NCT01089725)”. The authors concluded: “SC TNZ [subcutaneous tanezumab] provided improvements in Pain, Physical Function, and PGAOA [Patient’s Global Assessment of Osteoarthritis] at all doses. Efficacy and safety of SC TNZ were generally similar to IV [intravenous] in patients with OA [osteoarthritis] pain.”

If you look up NCT01089725 [3], you’ll find a study with this title: “Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study Of The Analgesic Efficacy And Safety Of Subcutaneous Administration Of Tanezumab In Patients With Osteoarthritis Of The Knee”. Moreover you find this: “This study was terminated on 08 Nov 2010 following a US FDA clinical hold for tanezumab osteoarthritis clinical studies which halted dosing and enrollment of patients on 23 June 2010 for potential safety issues.” Last update on this study had been on July 3, 2013. Am I missing something?

In the study that C.A. Birbara presented we find under methods: “Patients (N=379) with knee or hip OA were randomized and treated with placebo (n=72), TNZ 2.5 mg SC (n=74), 5 mg SC (n=63), 10 mg SC (n=86) or 10 mg IV (n=84) every 8 weeks.” In Clinical Trials we find: “Actual Enrollment: 385 participants”. Do we look at hitherto unpublished data of an older study? I’m growing even more skeptical about tanezumab.

So, we’ve got some patient-reported outcome measures. Where are structural outcome measures? Why aren’t we told if tanezumab is better than naproxen, celecoxib, or oxycodone?

Until further notice I’ll stay skeptical about tanezumab in osteoarthritis.

Links: 

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2015/12/tanezumab-in-osteoarthritis-at-acr-2015.html

[2] Birbara CA, Dabezies EJ, Burr AM, Fountaine RJ, Smith MD, Brown MT, West CR, Arends RH, Verburg KM. Efficacy and Safety of Subcutaneous Tanezumab in Patients with Knee or Hip Osteoarthritis (NCT01089725) [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/efficacy-and-safety-of-subcutaneous-tanezumab-in-patients-with-knee-or-hip-osteoarthritis-nct01089725/. Accessed March 16, 2018.

[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01089725

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Fulranumab in Knee or Hip Osteoarthritis

I have been quite surprised to read this morning about fulranumab in knee and hip osteoarthritis. Rheumatology Network referred to a study on fulranomab in osteoarthritis pain [1]. Fulranomab is a monoclonal antibody that selectively targets nerve growth factor (NGF). It targets NGF like tanezumab [2], on which we didn’t hear much after the US FDA had imposed a partial clinical hold on studies due to unexpected adverse events. The point had been osteonecrosis [ON], but later this serious adverse event had been “downgraded” to rapid progression osteoarthritis [3]: “Despite initial reports, tanezumab treatment was not associated with an increase in ON but was associated with an increase in RPOA [rapid progression osteoarthritis].”

But let’s come to the study by P. Sanga and colleagues [4]: “Long-Term Safety and Efficacy of Fulranumab in Patients With Moderate-to-Severe Osteoarthritis Pain: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Extension Study”. The authors concluded: “Long-term treatment with fulranumab was generally well-tolerated and efficacious. RPOA was observed as a safety signal. Future studies are warranted to demonstrate whether the risk of RPOA can be reduced in patients taking fulranumab.” We talk about a phase II double-blind, placebo-controlled extension study of 401 patients. “Overall, 81 joint replacements were performed in 71 patients (8 [11%] receiving placebo and 63 [89%] receiving fulranumab); 15 patients (21%) had rapid progression of OA (RPOA).” I don’t read this as “long-term treatment with fulranumab was generally well-tolerated and efficacious.” I read the results as if you receive fulranumab you have a higher chance for joint replacement. Maybe one of the authors could clarify this discrepancy.

I have a problem with MABs like tanezumab, fasinumab or fulranumab in osteoarthritis as pain and not reversing the course of osteoarthritis is addressed.

Adisinsight noted as most recent event: “24 Jun 2016 Takeda terminates its licence for fulranumab in Japan” (25 Mar 2017) [5].

John Carroll had written an article last year: “That blockbuster anti-NGF pain drug fulranumab? J&J doesn't want it anymore” [6]. Last year J&J had decided to hand back fulranumab to Amgen. The reason given: “This decision was based on strategic portfolio prioritization and was not based on any emerging safety concerns from the Phase 3 clinical studies with fulranumab”. I can understand this very well.

If we look at fulranumab, we should also look at tanezumab and fasinumab. A metaanalysis for tanezumab has been punblished by Shun-Li Kan and colleagues last year [7]. Conclusion: “Tanezumab can alleviate pain and improve function for patients with OA of the knee. However, considering the limited number of studies, this conclusion should be interpreted cautiously and more clinical randomized controlled trials are needed to verify the efficacy and safety of tanezumab for OA of the knee.” Last year “the FDA (U.S. Food and Drug Administration) had placed the Phase 2 study for fasinumab for the indication of osteoarthritis pain and chronic back pain on clinical hold” [8].

One unmet need for the treatment of osteoarthritis is a safe and effective pain medication. I don’t see this need being met by anti-NGF-MABs like furanumab, tanezumab or fasinumab. Moreover these drugs do not seem to lead to a better course of osteoarthritis degenerating joints.

Links:

[1] http://www.rheumatologynetwork.com/osteoarthritis/anti-ngf-fulranumab-effective-pain-control-osteoarthritis?GUID=71CAAEF6-94A2-4616-B379-17C18CF13750&rememberme=1&ts=16052017

[2] http://rheumatologe.blogspot.de/2015/12/tanezumab-in-osteoarthritis-at-acr-2015.html

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554876

[4] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.39943/abstract

[5] http://adisinsight.springer.com/drugs/800024342

[6] http://www.fiercebiotech.com/biotech/blockbuster-anti-ngf-pain-drug-fulranumab-j-j-doesn-t-want-it-anymore

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905652/

[8] http://marketrealist.com/2016/11/teva-pharmaceutical-regeneron-continue-develop-ngf-antibody-fasinumab-2016/

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Monoklonale Antikörper nach dem Kongress der amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ACR) in San Francisco (2015)

Ich habe in den letzten Wochen bereits ausführlich in Englisch über die wissenschaftlichen Erkenntnisse beim Jahreskongress des American College of Rheumatology 2015 in San Francisco berichtet. Der ACR 2015 der europäische Kongress EULAR 2015 sind die großen Kongresse in der Welt der Rheumatologie gewesen. Auf diesen Kongressen werden die neuesten Studien vorgestellt und mindestens als Zusammenfassung zugänglich gemacht.

Im folgenden Text sind die Links Verweise auf diesen Blog, aber auf die Artikel in Englisch.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper sind Biologika, d.h. sie werden in Zellkulturen hergestellt. Sie tragen die Enddung  „…mab“ im Substanznamen (also nicht im Namen des Präparates) und das steht für „monoclonal antibody“. Am Substanznamen kann man erkennen, welcher Herkunft das Protein ist, gegen das sich der Antikörper richtet: Antikörper von der Maus tragen die Endung –omab, von Primaten die Endung –imab, chimäre Antikörper (ein Teil des Antikörpers ist Mausprotein) die Endung –ximab, humanisierte Antikörper die Endung, humane Antikörper die Endung –umab. Beispiele aus der Rheumatologie sind: Adalimumab, Belimumab, Certolizumab, Golimumab, Infliximab, Rituximab, Tocilizumab, Secukinumab, Ustekinumab.  In der Entwicklung sind: Brodaluma, Mavrilimumab, Sirukumab und weitere mehr.

Mavrilimumab

Auf dem ACR 2015 wurden zwei Studien zu Mavrilimumab vorgestellt. Was fehlt noch für eine Zulassung? Es gibt noch keine Phase-3-Studie und noch keine Daten zur Hemmung der radiologischen Progression. Meine Vermutung ist, dass wir warten müssen, bis 104 Wochen Daten veröffentlicht werden. Aber ich war bereits skeptisch und im Laufe der Zeit bin ich noch skeptischer geworden. Wir haben auch nichts mehr von MOR103, einem anderen humanen, monoklonalen Antikörper gegen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor-Rezeptor-α (GM-CSFR-α) gehört. Ich hoffe allerdings immer noch, dass dieses Konzept aufgeht, da wir einen Mangel an Biologika mit alternativen Wirkweisen haben, aber überzeugt bin ich immer noch nicht. Ich hoffe, dass dies im nächsten Jahr ändern wird. Link zum Artikel auf Englisch: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/mavrilimumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html

Secukinumab

Es wurden mehr als 10 Publikationen über Secukinumab auf der Jahrestagung ACR 2015 in San Francisco vorgestellt. Secukinumab richtet sich gegen den Interleukin-17A-Rezeptor. Secukinumab stand bereits unter dem Namen Cosentyx in Deutschland für die Indikation von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zur Verfügung. Nach dem Kongress und zwar seit dem 26.11.2015 ist Cosentyx in Deutschland auch in den Indikationen Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew zugelassen. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/secukinumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html.

Sarilumab

Es gab einige Veröffentlichungen zu Sarilumab auf dem ACR 2015 in San Francisco. Sarilumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen IL-6, einem Botenstoff (Zytokin). Ich denke, dass die Anzahl der Studien darauf hindeutet, dass Sanofi Sarilumab auf den Markt bringen will; aber es ist noch zu früh, um für eine Zulassung der FDA zu beantragen. Ich verfolge die Entwicklung rund um Sarilumab seit ein paar Jahren. Ich hoffe immer noch, dass das Medikament auf den Markt kommt. Aber ... brauchen wir Sarilumab? Was könnte Sarilumab uns geben, das wir nicht von Tocilizumab bekommen? Werde ich meine IL-6-Inhibitor-Patienten in zwei Gruppen aufteilen? Im Moment kann ich diese Fragen nicht beantworten. Und wir benötigen immer noch Daten über die radiologische Progression. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/sarilumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html.

Tregalizumab

Es hat war eine Veröffentlichung zu Tregalizumab auf dem ACR 2015 in San Francisco gegeben. Tregalizumab (BT-061) ist ein humanisierter, anti-CD4-mAb und induziert selektiv Treg-Aktivierung in vitro.  Es scheint ein interessantes Konzept zu sein; die Autoren der Studie weisen darauf hin: "In früheren Studien wurde vorgeschlagen, die Wirksamkeit bei RA in Dosen ≥25 mg subkutan (SC).“ Aber lassen Sie uns zu den düsteren Wahrheiten der Studie kommen. Die Autoren schlussfolgerten aus ihren Daten: "Keine der getesteten Dosen von Tregalizumab zeigte eine signifikante Wirksamkeit in Hinsicht auf die Verbesserung von Zeichen und Symptomen einer aktiven rheumatoiden Arthritis in Woche 12 und 24 (basierend auf ACR20) ...“. Bedeutet das nun, dass Tregalizumab aufgegeben werden sollte? Ich meine nicht. Wahrscheinlich wird das Team um Ronald van Vollenhoven eine neue Idee vorstellen, wie das Konzept doch funktionieren kann; vielleicht in Form einer Kombination.

Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/tregalizumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html.

Sirukumab

Es hat eine Veröffentlichung zu Sirukumab auf dem ACR 2015 in San Francisco gegeben. Sirukumab ist ein humaner MAB, der IL-6 bindet und für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt wurde. Also würde Sirukumab sich mit Tocilizumab und Sarilumab sich messen müssen. Dem Sponsor scheint aufgefallen zu sein, dass er der dritte Hersteller sein würde, der einen Anteil vom Tortenstück IL-6 bekommen will. Ich sehe einen Mangel an Engagement. Und tatsächlich sehe ich auch keinen medizinischen Grund, einen weiteren IL-6-Hemmer zu bekommen. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/sirukumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html.

Brodalumab

Es hat eine Veröffentlichung zu Brodalumab auf dem ACR 2015 gegeben. Brodalumab ist ein anti-IL-17-Rezeptor MAB, ein viel versprechendes neues Prinzip am Horizont gegen Psoriasisarthritis wird der MAB schön geredet. Aber dann nur eine Studie! Die Auswertung der klinischen Daten der Phase-2-Studie ist nicht sehr überzeugend. Wo ist Daten über die radiologische Progression nach zwei Jahren? Der Sponsor scheint nicht die Agenda voranzutreiben. Ich sehe keinen Grund, warum nicht für eine Phase-3-Studie Patienten rekrutiert werden. Es sei denn, man wartet darauf, wie erfolgreich Secukinumab ist. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/11/brodalumab-at-acr-2015-meeting-in-san.html.

Certolizumab

Es gab 14 Publikationen zu Certolizumab auf der Jahrestagung ACR 2015 in San Francisco. Ich zitiere im englischen Text zwei Studien. Am 20. November bekam UCB eine positive Stellungnahme vom CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel) der EMA (European Medicines Agency) für Certolizumab Pegol (Cimzia) bei schwerer, aktiver und progressiver rheumatoider Arthritis DMARD-naive Patienten zu behandeln. D.h. man kann das Präparat sehr viel früher einsetzen. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/12/certolizumab-part-1-at-acr-2015-meeting.html.

Tanezumab

Es hat eine Veröffentlichung zu Tanezumab bei Arthrose(!!!) auf der Jahrestagung ACR 2015 in San Francisco gegeben. Nach 2013 haben wir nicht viel über Tanezumab gehört, weil die FDA einen teilweisen klinischen Stopp der Studien außerhalb von Krebserkrankungen aufgrund von unerwarteten Nebenwirkungen dem Hersteller auferlegt hatte. Pfizer kündigte Anfang dieses Jahres an, die Phase 3 Studien zu chronischen Schmerzen für Tanezumab wieder aufzunehmen. Tanezumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv auf den Nervenwachstumsfaktor (NGF), einem Regulator der Schmerzverarbeitung und Empfindlichkeit, gerichtet ist. Ich habe meine Probleme mit dem Wiedererscheinen von Tanezumab in der Behandlung von Arthrose-Schmerzen. Die Studien dauerten nicht lange genug an, um die langfristige Sicherheit zu bewerten. Die Auswertung der alten Daten sagt uns nicht, ob Tanezumab besser als Naproxen, Celecoxib oder Oxycodon ist. Sie sagt uns, dass Tanezumab besser als Placebo ist. Hurra! Aber mal sehen, ob das Phase-3-Programm belastbare Daten bringt. Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2015/12/tanezumab-in-osteoarthritis-at-acr-2015.html.

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Tanezumab in Osteoarthritis at the ACR 2015 Meeting in San Francisco

There has been one publication on tanezumab in osteoarthritis at the ACR 2015 Annual Meeting in San Francisco. After 2013 we didn’t hear much about tanezumab, because the US FDA had imposed a partial clinical hold on studies due to unexpected adverse events. Pfizer announced earlier this year to resume phase 3 studies on chronic pain for tanezumab (see link below). “Tanezumab is a humanized monoclonal antibody that selectively targets nerve growth factor (NGF), a regulator of pain processing and sensitivity.”

P.G. Conaghan talked on: “What is new: osteoarthritis” at the 2013 EULAR Annual Meeting in Madrid. “New evidence supporting the analgesic efficacy of anti-nerve growth factor monoclonal antibodies has been provided with another RCT employing tanezumab; managing potential side effects of this class remains problematic.”

Leslie Tive and colleagues, who worked in the original studies, presented: “Pooled Efficacy and Safety from Phase 3 Controlled Studies of Tanezumab in Patients with Osteoarthritis”. Methods: “Four, phase 3 placebo (PBO)-controlled clinical trials of TNZ in patients with moderate-to-severe OA of the knee or hip completed before the clinical hold were pooled to evaluate efficacy and 9 phase 3 controlled OA studies were pooled to evaluate safety. […]”. Pooled data from older studies … “Patients received 1 to 3 injections of intravenous TNZ 2.5, 5, or 10 mg every 8 weeks, naproxen 500 mg twice daily (BID), celecoxib 100 mg BID, oxycodone controlled release 10-40 mg BID, or PBO.” In Results we read: “TNZ 10 mg but not 2.5 or 5 mg was associated with a higher rate of rapidly progressive OA than active comparator.” Conclusion: “TNZ provides significant improvement of pain, physical function, and PGA of OA. Non-joint-related safety was similar in patients treated with TNZ 2.5-10 mg versus active comparator but increased versus PBO-treated patients.”

I have my problems with the reappearance of tanezumab in osteoarthritis. A monoclonal autoantibody in osteoarthritis pain (not to treat structural deterioration)! The studies didn’t last long enough to evaluate long term safety. This evaluation doesn’t tell us, if tanezumab is better than naproxen, celecoxib, or oxycodone. It tells us that it’s better than placebo. Hooray! But let’s see if the phase 3 program comes up with stressable data.

References:

Pfizer And Lilly Preparing To Resume Phase 3 Chronic Pain Program For Tanezumab http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_and_lilly_preparing_to_resume_phase_3_chronic_pain_program_for_tanezumab

P.G. Conaghan: “WHAT IS NEW: OSTEOARTHRITIS”. Abstract No. SP0098. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.6817 / http://ard.bmj.com/cgi/content/long/74/Suppl_2/25-c

Tive L, Radin D, Bello A, Nguyen H, Brown MT, West CR, Verburg KM. Pooled Efficacy and Safety from Phase 3 Controlled Studies of Tanezumab in Patients with Osteoarthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/pooled-efficacy-and-safety-from-phase-3-controlled-studies-of-tanezumab-in-patients-with-osteoarthritis/. Accessed December 7, 2015.

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