Interleukin-37 at the 2017 EULAR Annual Meeting in Madrid

Interleukin-37 (IL-37)? You might ask, why I have looked, if there has been anything on this lesser known cytokine at the 2017 EULAR Annual Meeting in Madrid.

M.F.Nold and colleagues had written in 2010 [1]: „The function of interleukin 37 (formerly IL-1 family member 7) remains elusive. Expression of IL-37 in macrophages or epithelial cells imparted near complete suppression of pro-inflammatory cytokines, …”. IL-37 suppresses pro-inflammatory cytokines and may act to stop excessive inflammation. Therefore IL-37 is interesting for further research in rheumatology.

Ping-Wei Zhao and colleagues evaluated rheumatoid arthritis patients in a relatively small study and found “that IL-37 production is most likely induced by pro-inflammatory cytokines during an active disease such as RA”. [2]

Now, G. Cavalli and colleagues presented the following study [3]: “INTERLEUKIN 37 REVERSES THE METABOLIC COST OF INFLAMMATION, INCREASES OXIDATIVE RESPIRATION AND IMPROVES EXERCISE TOLERANCE”. In is a study on mice. The authors looked at wild type mice or expression in mice transgenic for human IL-37. One of the result reads like this: “Treatment with 8 daily doses of IL-37 resulted in a further 326% increase in endurance running time compared to the performance level of mice receiving vehicle (p=0.001).” Conclusions: “These effects of IL-37 to limit the metabolic costs of chronic inflammation and to foster exercise tolerance provide a rationale for therapeutic use of IL-37 in the treatment of inflammation-mediated fatigue.”

Five years ago I’ve written: “fatigue is the most intriguing symptom in rheumatology. It has attracted far less attention than pain. Yet sometimes nearly every patient is complaining about fatigue and it doesn’t matter if the underlying disease is inflammatory or not, in remission or flaring (e.g. rheumatoid or psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, fibromyalgia, …). And I think at times every patient has reported fatigue.” [4] And lately I’ve looked at fatigue in fibromyalgia patients [5].

As fatigue often plagues patients more than pain, I think it’s good idea to follow any lead to curb fatigue. IL-37 might be such a lead!

Links:

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3537119/

[2] http://brainimmune.com/blood-levels-of-the-new-anti-inflammatory-cytokine-il-37-are-increased-in-rheumatoid-arthritis-patients/

[3] DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.1789

[4] http://rheumatologe.blogspot.de/2012/08/fatigue.html

[5] http://rheumatologe.blogspot.de/2017/02/reducing-fibromyalgia-fatigue.html

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Fatigue - Was könnten Rheuma-Patienten von Piloten lernen?

Nun von den Piloten selbst wahrscheinlich weniger, aber ich habe eine Studie über Piloten, die über Müdigkeit klagen, gesehen, die für Rheuma-Patienten neue Perspektiven öffnet. Müdigkeit (Fatigue, Abgeschlagenheit) ist ein tägliches Problem in der Rheumatologie. Unabhängig davon, ob Patienten nun an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierender Spondylitis), Lupus, Kollagenosen oder Fibromyalgie leiden, Müdigkeit ist immer ein heißes Thema. Müdigkeit für sich selbst kann auch weitere gesundheitliche Probleme verursachen und Einwirkung auf die Work-Life-Balance haben.

Piloten müssen mit unregelmäßige Arbeitszeiten umgehen - Patienten müssen das mit unregelmäßiger/unvorhersehbarer Krankheitsaktivität.

Piloten können haben bisweilen überlange Arbeitszeiten und/oder überqueren Zeitzonen - Patienten leiden unter mehr Stunden von Schmerz und versäumtem Schlaf.

Piloten und Patienten können unter Schlafstörungen und Müdigkeit aufgrund von desynchronisiertem Biorhythmus (Tageslicht, wenn es dunkel sein sollte / hoher Kortisolspiegel, wenn er niedrig sein sollte) leiden.

Was für Vorteile können für Patienten extrahiert werden?

• Setzen Sie sich ans Tageslicht; vermeiden Sie es, während des Tages in der Dunkelheit zu bleiben, wenn Sie sich wegen Schmerzen niedergeschlagen fühlen

• Bitten Sie Ihren Rheumatologen, Ihre Prednisolon („Kortison“) Dosis einzustellen (vermeiden Sie eine zweite Dosis oder sogar am Abend-Dosis von Prednison)

• Arbeiten Sie am Schlafverhalten, entwickeln Sie ein Schlaf-Ritual

• Versuchen Sie, jeden Abend zur gleichen Zeit zu gehen

• Geben Sie dem Schlaf genügend Zeit

• Planen Sie Ihre Ernährung (keine große Mahlzeit vor dem Zubettgehen, eine kleine Menge an komplexen Kohlenhydraten kurz vor dem Schlafengehen könnte jedoch helfen)

• Treiben Sie regelmäßig Sport, aber nicht kurz vor dem Schlafengehen

Literaturangabe:

Alwin van Drongelen and colleagues: “Development and evaluation of an intervention aiming to reduce fatigue in airline pilots: design of a randomised controlled trial”.  
BMC Public Health 2013, 13:776 doi:10.1186/1471-2458-13-776

Fatigue – what could rheumatology patients learn from pilots?

I’ve seen a study on pilots complaining about fatigue. Fatigue, however, is a daily problem in rheumatology. No matter if patients suffer from rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, or fibromyalgia, fatigue is always a hot topic. Fatigue on its’ own may promote other health problems and effect work-life balance.

Pilots face irregular working schedules – patients face irregular disease activity.
Pilots may have long working hours and/or cross time zones – patients might suffer from longer hours of pain and missed sleep.
Pilots and patients may suffer from sleep disturbances and fatigue due to desynchronized biorhythm (daylight, when there should be darkness, high cortisol, when it should be low).

What can be extracted for patients’ benefits?

• expose yourself to daylight; avoid staying in the dark during daytime, when you feel depressed because of pain

• ask your rheumy to adjust your steroids (avoid second dosage or even evening dose of prednisone)

• work on sleep behaviour, develop a sleep ritual, and look for regularity (same time every evening) as well as timing of sleep (allow enough time)

• planned nutrition might help (no large meal before bedtime, a small amount of complex carbohydrates may help however)

• time your physical activity well before sleep time, but exercise regularly

Reference:

Alwin van Drongelen and colleagues: “Development and evaluation of an intervention aiming to reduce fatigue in airline pilots: design of a randomised controlled trial”.
BMC Public Health 2013, 13:776 doi:10.1186/1471-2458-13-776

Fatigue and Rheumatoid Arthritis


During the past months it seend that nearly every patient complained about fatigue and flare or remission weren't good predictors. I've already written a blogpost on fatigue, link: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/08/fatigue.html. And fatigue is different from morning stiffness, another common symptom.

Recently I've read the following tweet on Twitter:
AmerCollRheumatology @ACRheum The Puzzle of Fatigue in #Rheumatoid Arthritis ow.ly/jjC32 #rheumatology
http://www.the-rheumatologist.org/details/article/4460461/ACRARHP_Annual_Meeting_2012_Fatigue_for_People_With_Rheumatoid_Arthritis_Rooted_.html#src=social

Fatigue has been indexed for about 25 abstracts presented at the ACR 2012 in Washington. Quite a lot of studies can't be applied to patients with rheumatoid arthritis, but a lot of these studies are relevant. So the tweet and the article by Mary Beth Nierengarten prompted me to look again into the abstracts and fatigue in general.

R. Alten and colleagues presented: "Improved Fatigue-Related Quality of Life in CAPRA-2, a 12 Week Study of 5-Mg Modified (Delayed) Release Prednisone in Rheumatoid" (Abstract No. 367). If fatigue is associated with inflammation it isn't farfetched to expect fatigue getting better under prednisone.

J. P. Hampson and colleagues presented: "Frontal Brain Connectivity to the Default Mode Network Is Associated with Subjective Fatigue Irrespective of Pain and Depression" Abstract No. 803). They tested fibromyalgia patients, but maybe some of the results might also apply to patients with rheumatoid arthritis. They concluded: "This study suggests that connectivity of multiple brain regions to the DMN is associated with subjective reports of fatigue."

S. van Dartel and colleagues presented: "Association of Actometer Assessed Physical Activity and Fatigue in Patients with Rheumatoid Arthritis: Patients with a Lower Daily Activity Have More Fatigue" (Abstract No. 1232). They concluded: "In RA, a higher level of physical activity was associated with less fatigue."

H. Lööf and colleagues presented: "Pain and Fatigue in Adult Patients with Rheumatoid Arthritis - Associations with Demographic Factors, Disease Related Factors, Body Awareness, Emotional and Psychosocial Factors" (Abstract No. 1571). They concluded: "This study identifies that in patients with Rheumatoid arthritis fatigue and pain appears to be associated with disease related factors. Furthermore, fatigue was related to body awareness and emotional factors."

I've already quoted the study of B. I. Bremander and colleagues: "Smoking Is Associated with Worse and More Widespread Pain, Worse Fatigue, General Health and Quality of Life in a Swedish Population Based Cohort of Patients with Psoriatic Arthritis" (Abstract No. 1828). If smoking worsens fatigue in patients with psoriatic arthritis it's only a matter of time to show that smoking also worsens fatigue in patients with rheumatoid arthritis.

N. Lukkahatai and colleagues looked at: "Genomic Categories of Fatigue in Women with Fibromyalgia" (Abstract 1874). They concluded: "Within FM women with high fatigue, there appears to be two distinct patterns of gene expression. These genomic patterns correspond with differences in behavioral characteristics." Though this study is on patients with fibromyalgie, I doubt that one won't find corresponding genomic patterns in patients with rheumatoid arthritis.

P. P. Katz and colleagues presented: "Obesity Is Associated with Higher Levels of Fatigue in RA" (Abstract No. 2411). They concluded: " Obesity appears to play a role in RA fatigue, even after controlling for important covariates such as disease activity, sleep, and depression."

K. Loeppenthin and collegues presented: "Quality of Sleep, Physical Activity and Fatigue in Patients with Rheumatoid Arthritis. A Cross-Sectional Study" (Abstract No. 2689). They concluded: "A high prevalence of sleep disturbances was observed. This study indicates that PA and fatigue play a significant role in self-reported sleep quality." Very intersting, as these findings show parallels to fibromyalgia.

In her article Mary Beth Nierengarten cited R. Geenen from Utrecht University in the Netherlands: “Fatigue is much more strongly correlated with cognitive variables, such as helplessness and catastrophizing thoughts, and behavioral variables, such as pacing of activities, physical fitness, and patterns of sleep and awakening”. So it might well be that we'll reach a better understanding of what has often been called fibromyalgianess in rheumatoid arthritis patients, "the precise physiological substrate of fatigue remains largely unknown". Inflammatory parameters only show a low correlation to fatigue.

We still lack established instruments for monitoring fatigue. There are some being used in research, but they aren't in current every day practice use. So using a VAS or NRS scale concerning fatigue at every visit would already give an overview until better tools are developed. Ch. Bode from the University of Twente in the Netherlands, "reviewed a number of novel measurements of fatigue that can be useful in helping to tailor intervention strategies". There's a table of possible tools, which are interesting for research, but aren't useful in daily practice as rheumatologist won't have the time to read and evaluate diaries. For research however these tools are relevant.

S. Hewlett of the University of the West of England, looked at nonpharmacological interventions of fatigue in rheumatoid arthritis patients. Cognitive behavioral therapy, low-impact aerobic exercise, pool therapy and others showed efficacy. At our center, we use low-impact aerobic exercise and pool therapy as a routine measure. We have a clinical psychologist, who is called, when the patient agrees, though we don't initiate cognitive behavioral therapy during the short stay at our hospital, but would recommend CBT, when indicated. I found quite a lots of interventions on Saraf Hewlett's list that we use successfully in treatment of fibromyalgia patients.

I'm a bit surprised, because it's more than I had expecetd before. R. Geenen presented a chart, but I think we have to make adjustments, because we already have more information. Have a look at my chart.

To fight fatigue in rheumatoid arthritis we have to reduce inflammation and may do so with DMARDs, biologics, corticosteroids (influence on pain, morning stiffness). We can influence stuctural and functional brain changes by early and consequent therapy ("hit hard and early"), which reduce pain, morning stiffness, and stress. With graded exercise we influence the level of fitness and obesity. Reducing corticosteroids as early as possible reduces obesity. Lifestyle changes should also reduce obesity. Sleep hygine, lifestyle changes, pain controll restore sleep.

To sum it up: Fatigue needs more attention by the scientific part of rheumatology. Fatigue is complex and challenging, but it's worth the time to work on the different factors to reduce the burden of fatigue on on rheumatoid arthritis patients.

Müdigkeit / Fatigue

Ich meine, dass Müdigkeit/Fatigue eines der faszinierendsten Symptome in der Rheumatologie ist. Fatigue hat weit weniger Aufmerksamkeit als Schmerz angezogen. Doch fast jeder Patient beschwert sich über Müdigkeit, und es spielt überhaupt keine Rolle, ob es sich um eine entzündliche oder nicht-entzündliche Grunderkrankung handelt, oder ob sich die Erkrankung in Remission oder im Schub (z. B. rheumatoide oder Psoriasis Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Fibromyalgie,...) befindet.
Einige Leute denken, dass man lernen könne, die Müdigkeit" zu bekämpfen. Lassen Sie uns einen genauen Blick auf die Tipps werfen, die Sie im Internet finden. Ich glaube schon, dass diese Tipps gegeben wurden, um Ihnen zu helfen.

Suchen Sie Ihren Arzt auf: die meisten Patienten mit den Erkrankungen, ich schon oben erwähnt habe, haben dies bereits getan und fühlen sich immer noch müde. Wenn die Entzündung noch nicht ausreichend behandelt wurde, könnte dies eine zusätzliche Ursache sein. Manchmal ist es aber auch eine unerwünschte Nebenwirkung des Medikaments.

Genügend und erholsamen Schlaf bekommen: gute Idee. Manchmal bedeutet dies, das Schmerzmittel oder die entzündungshemmende Medikante zu ändern. Manchmal könnte es bedeuten, ein neuen Schlaf-Rituals zu etablieren; Link: http://rheumatologe.blogspot.de/2011/04/schlafempfehlungen.html 

Gut essen und das Gewicht: zuviel Gewicht tragen erschöpft einen manchmal, vor allem, wenn jemand Kortikosteroide („Kortison“) nimmt, ist Gewichtszunahme ein echtes Problem. Mehr Gemüse, Obst, Getreide und weniger Fette, Milchprodukte und Fleisch essen: http://rheumatologe.blogspot.de/2012/06/ernahrungstipps-bei-entzundlich.html

Sport/Bewegung: bieten viele Vorteile wie das Gewicht zu verringern, Erhöhung der Muskelkraft, Stressabbau, den Schlaf verbessern und vieles mehr. Ein Problem besteht in einem Übermaß am späten Abend, denn damit kann der Schlaf behindert werden.

Sonnenlicht: Sonnen- oder Tageslicht könnte vorteilhaft sein, wir fühlen uns besser und es sorgt für die Erhöhung von Vitamin D3. Aber zu viel tut auch nicht gut (systemischer Lupus erythematodes, Hautkrebs). Dann könnte die Vitamin D Substitution eine bessere Option sein. Menschen mit Lupus oder unter bestimmten Medikamenten sollten das Sonnenlicht meiden!

Stressabbau: Reduzierung von Stress ist ein großes Problem. Viel Stress ist mit Müdigkeit verbunden. Spazieren in einem grünen Park oder Garten reduziert Stress, auch mit Sitzen an einem Teich funktioniert der Trick. Aktive Entspannungstechniken wie progressive Entspannungstraining, Yoga, Taiji, Atemtechniken, Meditation und andere Techniken mehr wären hilfreich. Es könnte aber bedeuten, mehr Veränderungen im Lebensstil durchzuführen oder Nein sagen zu lernen.

Bei aller Kritik und Skepsis, die ich in Bezug auf einfache Tipps gegen echte Probleme habe, glaube ich doch, dass man ziemlich viele Dinge zum besseren Umgang mit Müdigkeit tun kann.

Ergänzung am 23.10.2013:

D. Westhoff legte beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (2013) eine Studie mit dem Titel vor: „Fatigue - eine unterbewertete Manifestation rheumatischer Krankheiten“. Schlussfolgerungen: „Der Zusammenhang zwischen Entzündung - gemessen als Zahl geschwollener Gelenke - und Fatigue lässt vermuten, dass humorale oder zelluläre Entzündungsmediatoren an der Fatigue (mit)beteiligt sind, die von den CRP- und BSG-Werten nicht reflektiert werden. Es scheint somit fraglich, ob die Fatigue tatsächlich nicht mit Entzündung assoziiert ist, wie es angesichts der Persistenz der Fatigue trotz Rückgang von BSG und CRP häufig geschlussfolgert wird. Der Zusammenhang zwischen Fatigue und Morgensteifigkeit sowie beider Therapieansprechen auf Glukokortikoide könnten zum Verständnis von Fatigue beitragen.“

Das sagt dann aber nur etwas bei Fatigue im Rahmen entzündlich-rheumatischer Erkrankungen aus bzw. wäre nur eine Hypothese zur Erklärung dort. Andererseits ist Fatigue auch ein Symptom nicht-entzündlicher Erkrankungen wie z.B. dem Fibromyalgiesyndrom oder auch ganz anderer Erkrankungen wie der Depression. Es scheint somit fraglich, ob Fatigue tatsächlich nur mit Entzündung assoziiert ist und nicht mehrere Hypothesen, auch gleichzeitig, das Problem besser erklären können. 

04.08.2014:
Prof. Dr. K. Krüger schreibt aktuell in MOBIL, dem Magazin der Rheuma-Liga (Ausgabe 4/2014), zu Fatigue. Er prangert die verkannte Bedeutung unter Kollegen an. Da hat er sicherlich recht, denn vielfach wird nur nach der Morgensteifigkeit gefragt. Er gibt an, dass es Messmethoden mittels Fragebogen gibt, nennt allerdings keinen. Ich nenne gerne einen: FACIT-Fatigue: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, den es auch in einer deutschen Fassung gibt. Ich begrüße den Vorstoß. Bei den Ratschlägen kommt nichts Neues zu dem oben gesagten hinzu. "Versuchen Sie der Müdigkeit durch möglichst viel körperliche Aktivität entgegenzuarbeiten - ..."; hier muss ich widersprechen. Ich empfehle auch körperliche Aktivität, aber viel hilft nicht viel, es ist das rechte Mass an Aktivität und Aktivierung, das helfen kann.

Enhanced fatigue improvement from RA treatment with secukinumab

H. Kellner and colleagues presented a study on fatigue improvement at the 40th Congress of the German Society for Rheumatology (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie) at Bochum 19.-22.09.2012. Fatigue was assessed by using the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) and the SF-36v2 vitality (VT) scale. As for the conclusion, please look below. It is interesting and promising that fatigue is addressed more and more by recent studies. A couple of years ago nothing much happened in the evaluation of this key complaint of our patients!

Enhanced fatigue improvement from RA treatment with secukinumab: An
application of IRT methodology
Kellner, Herbert, Prof. Dr.med. 1, Gnanasakthy, Ari 2, Kosinski, Mark 3, Durez, Patrick, Dr. med. 4, Mallya, Usha 2, Mpofu, Shephard, Dr. med. 5
Conclusions: IRT methods offer a promising approach to improving the measurement of fatigue in treatment studies of RA.