Tuesday, May 26, 2020

Januskinase-Inhibitoren


Januskinase-Inhibitoren werden seit einigen Jahren in der Rheumatologie angewendet. Ich hatte mit bereits vor etwa 10 Jahren näher mit dem Thema auseinandergesetzt [1] und später auch auf den Hype hingewiesen [2]. Tofacitinib war in den USA (von der FDA) zugelassen worden, aber dann spielte die EMA in Europa nicht mit; es wurden zusätzliche studien verlangt. Heute sind drei Januskinase-Inhibitoren hier zugelassen: Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinb. Da ist es an der Zei, sich einmal näher mit ihnen zu beschäftigen.

Was sind Januskinase-Inhibitoren?
Es sind DMARDs und zwar tsDMARDs, das sind auf spezifische Molekularstrukturen abzielende (targeted) DMARDs. DMARD steht für disease modifying anti rheumatic drug, als Krankheit modifizierendes anti-rheumatisches Medikament. Januskinase-Inhibitoren sind Kinase-Hemmer, d.h. diese Medikamente hemmen einen bestimmten Typ von Kinase (das ist ein Enzym-Typ) - nämlich die Januskinasen (abgekürzt JAK).
Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren, die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4]. STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription". Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt.

Wie sind die Unterschiede der verschiedenen Medikamente zu erklären?
Von den Januskinasen gibt es vier unterschiedliche Typen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aus diesen bilden sich immer Paare, die dann die Bildung unterschiedlicher STAT-Proteine zur Folge hat. Die bekannten Januskinase-Inhibitoren hemmen unterschiedlich stark die verschiedenen Kinasen:
  • Baricitinib hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK2
  • Tofacitinib hemmt hauptsächlich JAK1und JAK3
  • Upadacitinib hemmt hauptsächlich JAK1
  • Filgotinib hemmt hauptsächlich JAK1
Daraus sind unterschiedlichen Wirkungen zu erwarten.

Welche Zulassungen bestehen?
Baricitinib (Handelsname Olumiant) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.
Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten. Außerdem besteht eine Zulassung für die „aktive Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheits-modifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben“.
Updacitinb (Handelsname Rinvoq) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.
Filgotinib ist noch nicht zugelassen, die Zulassung ist beantragt.

Was halte ich von Januskinase-Inhibitoren?
Sie bereichern die Möglichkeiten bei der Therapie rheumatischer Erlkrankungen. Aber sie sind unverschämt teuer.

Die Tagesdosis von Olumint kostet etwa 42 €.
Die Tagesdosis von Rinvoc kostet etwa 45 €.
Die Tagesdosis von Xeljanz kostet etwa 36 €.
Zum Vergleich:
Die Tagesdosis von Metex 15 mg Tabletten beträgt etwa 0,12 € (Methotrexat wird wöchentlich eingenommen!).

Summenformeln:
Baricitinib C16H17N7O2S, Tofacitinib C16H20N6O, Upadacitinib C17H19F3N6O, Methotrexat C20H22N8O5.

Fazit: die Januskinase-Inhibitoren stellen eine wichtige Innovation dar, aber wegen der horrenden Preise sind sie keine Medikamente für die erste Wahl.


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