Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren werden seit einigen Jahren in der Rheumatologie angewendet. Ich hatte mit bereits vor etwa 10 Jahren näher mit dem Thema auseinandergesetzt [1] und später auch auf den Hype hingewiesen [2]. Tofacitinib war in den USA (von der FDA) zugelassen worden, aber dann spielte die EMA in Europa nicht mit; es wurden zusätzliche studien verlangt. Heute sind drei Januskinase-Inhibitoren hier zugelassen: Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinb. Da ist es an der Zei, sich einmal näher mit ihnen zu beschäftigen.

Was sind Januskinase-Inhibitoren?

Es sind DMARDs und zwar tsDMARDs, das sind auf spezifische Molekularstrukturen abzielende (targeted) DMARDs. DMARD steht für disease modifying anti rheumatic drug, als Krankheit modifizierendes anti-rheumatisches Medikament. Januskinase-Inhibitoren sind Kinase-Hemmer, d.h. diese Medikamente hemmen einen bestimmten Typ von Kinase (das ist ein Enzym-Typ) - nämlich die Januskinasen (abgekürzt JAK).

Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren, die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4]. STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription". Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt.

Wie sind die Unterschiede der verschiedenen Medikamente zu erklären?

Von den Januskinasen gibt es vier unterschiedliche Typen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aus diesen bilden sich immer Paare, die dann die Bildung unterschiedlicher STAT-Proteine zur Folge hat. Die bekannten Januskinase-Inhibitoren hemmen unterschiedlich stark die verschiedenen Kinasen:

• Baricitinib hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK2
• Tofacitinib hemmt hauptsächlich JAK1und JAK3
• Upadacitinib hemmt hauptsächlich JAK1
• Filgotinib hemmt hauptsächlich JAK1

Daraus sind unterschiedlichen Wirkungen zu erwarten.

Welche Zulassungen bestehen?

Baricitinib (Handelsname Olumiant) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten. Außerdem besteht eine Zulassung für die „aktive Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheits-modifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben“.

Updacitinb (Handelsname Rinvoq) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Filgotinib ist noch nicht zugelassen, die Zulassung ist beantragt.

Was halte ich von Januskinase-Inhibitoren?

Sie bereichern die Möglichkeiten bei der Therapie rheumatischer Erlkrankungen. Aber sie sind unverschämt teuer.

Die Tagesdosis von Olumint kostet etwa 42 €.

Die Tagesdosis von Rinvoc kostet etwa 45 €.

Die Tagesdosis von Xeljanz kostet etwa 36 €.

Zum Vergleich:

Die Tagesdosis von Metex 15 mg Tabletten beträgt etwa 0,12 € (Methotrexat wird wöchentlich eingenommen!).

Summenformeln:

Baricitinib C₁₆H₁₇N₇O₂S, Tofacitinib C₁₆H₂₀N₆O, Upadacitinib C₁₇H₁₉F₃N₆O, Methotrexat C₂₀H₂₂N₈O₅.

Fazit: die Januskinase-Inhibitoren stellen eine wichtige Innovation dar, aber wegen der horrenden Preise sind sie keine Medikamente für die erste Wahl.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.com/2011/10/new-kids-on-block-emerging-therapies-in.html

[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/11/protein-kinase-inhibitors-after-acr.html

[3] https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Januskinase-Inhibitoren

[4] https://flexikon.doccheck.com/de/JAK-Inhibitor

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WIN-Session SLE beim Kongress der DGRh 2018 in Mannheim

Im Laufe der letzten 25 Jahre wurde die Bedeutung der Antimalariamittel für die Langzeitprognose entdeckt. Mycophenolat Mofetil (MMF) ist eine Alternative zu Cyclophosphamid. Rituximab ist besonders bei Antikörpervermittelten Symptomen hilfreich. Eine konsequentere Kortikosteroid Reduktion muss angestrebt werden. Calcineurininhibitoren sind bei Lupusnephritis wirksam. Belimumab wurde zugelassen.

Konsequenter Sonnenschutz (durch Bekleidung und Sonnenschutzcremes mit LSF über 50). Vitamin D3 mit 2000-5000 IE täglich zu fettreichem Essen. Kalzium diätetisch und durch Substitution  sollte mindestens 1,2 g pro Tag betragen - Vorsicht bei Niereninsuffizienz sowie Nierensteinen. Gute Paitentenaufklärung verbessert die Compliance. Kariovaskuläre Risiken vermidern. Patienten sollten selbstständig Urin mit Teststäbchen untersuchen. Impfungen durchführen lassen.

Off-label: MTX, Leflunomid, Cyclosporin A, Tacrolimus, Rituximab; MMF nur bei Lupusnephritis zugelassen.

Wir benötigen eine Treat-to-Target Strategie mit geeigneten und validierten Aktivitätsscores.

Anifrolumab (IFN-Typ1-Rezeptorblockade) hat in einer Phase 3 Studie den primären Endpunkt verfehlt. Baricitinib, IL-2, Ustekinumab werden zur Zeit untersucht, da bereits positive Daten vorliegen.

Das Makrophagen Aktivierungs Syndrom kann aussehen wie der Schub einers SLE. Red flags sind: hohes Fieber, Erhöung von CRP, Procalcitonin, Ferritin, GOT, LHH, Neutopenie, Myokarditis, Krampfanfälle.

Initial sind hochdosiert Glukokortikoide notwendig, gefolgt von Cyclophosphamid oder Etoposid.

Risikofaktoren vür die Aufnahme auf die Intensivstation sind Thrombozytopenie und hohes CRP.

Es wurde die Frage "Brauchen wir Belimumab?" gestellt und mit: Ja, aber beantwortet.

PLENARSITZUNG

1.1 Wolfgang Amadeus Mozart

08:30 - 10:00 02 | WIN-Session SLE

Vorsitz: Falk Hiepe, Berlin

Bimba Franziska Hoyer, Kiel

08:30 02.01 | … mal ganz praktisch: welche Parameter

für Krankheitsaktivität und Remission helfen im Alltag?

Martin Aringer, Dresden

08:50 02.02 | SLE-Therapie: heute und morgen

Reinhard Voll, Freiburg i. Br.

09:10 02.03 | What you should know about macrophage activationsyndrome

in SLE: new aspects from a French cohortstudy

Thierry Martin, Strasbourg, Frankreich

09:30 02.04 | Brauchen wir Belimumab?

Contra: Hanns-Martin Lorenz, Heidelberg

Pro: Andreas Schwarting, Bad Kreuznach

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Biologika, Biosimilars, JAK Inhibitoren unter Kostenaspekten

Warum mögen die Biologika in der Rheumatologie nur so teuer sein?

Angeführt werden die Entwicklungskosten und die Herstellungskosten. Gut, es ist aufwendiger, ein Biologikum herzustellen als eine Tablette – ob sich das in der Wirklichkeit auch am Preis nachverfolgen lässt, wir werden sehen.

Onmeda meldet für das Biologikum Adalimumab Kosten von € 5.231,36 für 6 Ampullen, die für ein Vierteljahr reichen [1]. Für ein ganzes Jahr betragen dann die Kosten etwa € 22.669,22. Das Medikament wird unter anderem gegen die Rheumatoide Arthritis oder die ankylosierende Spondylitis eingesetzt. Denosumab, ein anderes Biologikum, kostet im Jahr € 623,80 [2]. Beide Biologika sind monoklonale Antikörper und zwar humane Antikörper [3]. Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) [4].

Eigentlich müssten die Medikamente viel preiswerter sein. Suchen Sie aber bitte nicht die Schuldigen bei der Pharmaindustrie. Die macht nämlich nur das, was Industrie immer macht, nämlich den höchstmöglichen Gewinn zu erzielen. Die Aufsichtsbehörden haben geschlafen. Die Politik hat sich von Lobbyisten einlullen lassen. Wir als Gesellschaft müssen das verantworten.

Sind nun Biosimilars die Lösung des Problems? Nein! Definitiv nicht. Sie werden zwar nennenswerte Einsparungen erzielen (für Adalimumab könnte das im nächsten Jahr € 16.321 im Vergleich zu den € 22.669 des Originalpräparates sein), aber die reichen an die Jahreskosten von Denosumab nicht heran.

Wie sieht es mit den JAK Inhibitoren aus. Aktuell sind in Deutschland zwei davon etwa bei der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. Baricitinib kostet aktuell 19.976,76 pro Jahr. Dieser Preis ist mit dem Herstellungsaufwand überhaupt nicht zu verstehen. Die Komplexität ist deutlich geringer als bei den Biologika, der Preis ist nur in bescheidenem Maße niedriger.

Noch einmal – die Preise für die Medikamente in der Rheumatologie sind nicht über die Komplexität der Substanzen zu erklären. Ich halte die o.g. Wirkstoffe für eine Bereicherung in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, aber ich halte sie auch für maßlos übertrieben teuer. Hier sollte etwas geschehen.

Links:

[1] http://www.onmeda.de/Medikament/Humira+40mg|0,4+ml|+-80+mg|0,8ml+Injektionsl%C3%B6sung--wirkung+dosierung.html

[2] http://www.onmeda.de/Medikament/Prolia+60mg+Injektionsl%C3%B6sung+in+einer+Fertigspritze--packungsgroessen+preise.html

[3] https://de.wikipedia.org/wiki/Monoklonaler_Antik%C3%B6rper

[4] https://de.wikipedia.org/wiki/Denosumab

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Infliximab soll Festbetrag bekommen

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat beschlossen, dass es für Infliximab einen Festbetrag geben soll. Es handelt sich um das Original Remicade der Firma MSD, um die Bioidenticals/Biosimilars Remisma (Celltrion, vertrieben durch Mundipharma) und Inflectra (Celltrion, vertrieben durch Pfizer) sowie das Biosimilar Flixabi (Biogen). Infliximab wird als Infusion verabreicht, z.B. bei der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, der Psoriasis Arthritis, aber auch bei der Schuppenflechte (Psoriasis) oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Die Hersteller bzw. Vertreiber der Biosimilars und deren Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars stellt sich nun gegen diese Entscheidung. Man argumentiert mit pharmazeutischen Unterschieden, Bioverfügbarkeiten oder Herstellungsprozessen. Außerdem bestünde keine Unbedenklichkeit eines nicht medizinisch begründeten Austausches. Was aber sollte der medizinisch begründete Austausch sein? Ich halte diese Argumentation für einigermaßen frech. Bei den gesetzlich Versicherten hat der Anteil der Infliximab-Biosimilars bei der Verordnung bereits die Hälfte erreicht. Diese Verschiebung vom Original zu Biosimilar sind nicht medizinisch begründet, sondern sie sind auf den geringeren Preis und das Gebot der Wirtschaftlichkeit zurückzuführen.

Ich halte prinzipiell überhaupt nichts von Biosimilars. Es handelt sich nicht um eine Neuentwicklung, aber um ein teures Verfahren, nur um etwas herzustellen, das wir bereits haben. Das Geld wäre besser in der Entwicklung neuer Therapien verwendet. Die Politik muss sich den Hinweis auf ein Versagen in der Gestaltung der Preise gefallen lassen, denn dieses Versagen soll durch die preiswerteren Biosimilars vertuscht werden.

Ich begrüße den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zum Festbetrag. Ich hoffe, dass der G-BA bzw. andere Gremien in Zukunft beherzter in die Preisgestaltung von Biologika und aus rheumatologischer Sicht der JAK-Inhibitoren (small molecules) eingreifen. Denn Medikamente, die nicht komplexer sind als Methotrexat, sollten nicht das 175fache kosten (15 mg MTX Hexal / Woche vergleichen mit 4 mg Baricitinib täglich).

Link:

https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/politik/streit-um-infliximab-festbetrag-monoklonaler-antikoerper-gba-biosimilars/

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