Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren werden seit einigen Jahren in der Rheumatologie angewendet. Ich hatte mit bereits vor etwa 10 Jahren näher mit dem Thema auseinandergesetzt [1] und später auch auf den Hype hingewiesen [2]. Tofacitinib war in den USA (von der FDA) zugelassen worden, aber dann spielte die EMA in Europa nicht mit; es wurden zusätzliche studien verlangt. Heute sind drei Januskinase-Inhibitoren hier zugelassen: Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinb. Da ist es an der Zei, sich einmal näher mit ihnen zu beschäftigen.

Was sind Januskinase-Inhibitoren?

Es sind DMARDs und zwar tsDMARDs, das sind auf spezifische Molekularstrukturen abzielende (targeted) DMARDs. DMARD steht für disease modifying anti rheumatic drug, als Krankheit modifizierendes anti-rheumatisches Medikament. Januskinase-Inhibitoren sind Kinase-Hemmer, d.h. diese Medikamente hemmen einen bestimmten Typ von Kinase (das ist ein Enzym-Typ) - nämlich die Januskinasen (abgekürzt JAK).

Während die Biologika die Kommunikation zwischen Zellen unterbrechen, machen dies die Januskinase-Inhibitoren in der Zelle. Das Signal, das durch ein Zytokin am Rezeptor ausgelöst wird, wird durch die Januskinasen in STAT-Proteine übersetzt, die im Zellkern Gene aktivieren, die dann die Produktion bestimmter (entzündungsvermittelnde) Zytokine steuern [3,4]. STAT steht für "Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription". Es sind bislang sieben STAT-Proteine bekannt.

Wie sind die Unterschiede der verschiedenen Medikamente zu erklären?

Von den Januskinasen gibt es vier unterschiedliche Typen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aus diesen bilden sich immer Paare, die dann die Bildung unterschiedlicher STAT-Proteine zur Folge hat. Die bekannten Januskinase-Inhibitoren hemmen unterschiedlich stark die verschiedenen Kinasen:

• Baricitinib hemmt hauptsächlich JAK1 und JAK2
• Tofacitinib hemmt hauptsächlich JAK1und JAK3
• Upadacitinib hemmt hauptsächlich JAK1
• Filgotinib hemmt hauptsächlich JAK1

Daraus sind unterschiedlichen Wirkungen zu erwarten.

Welche Zulassungen bestehen?

Baricitinib (Handelsname Olumiant) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Tofacitinib (Handelsname Xeljanz) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten. Außerdem besteht eine Zulassung für die „aktive Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheits-modifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben“.

Updacitinb (Handelsname Rinvoq) ist zugelassen für die Behandlung der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis (RA) bei Erwachsenen mit und ohne Methotrexat, wenn andere Medikamente nicht gewirkt hatten oder Nebenwirkungen verursacht hatten.

Filgotinib ist noch nicht zugelassen, die Zulassung ist beantragt.

Was halte ich von Januskinase-Inhibitoren?

Sie bereichern die Möglichkeiten bei der Therapie rheumatischer Erlkrankungen. Aber sie sind unverschämt teuer.

Die Tagesdosis von Olumint kostet etwa 42 €.

Die Tagesdosis von Rinvoc kostet etwa 45 €.

Die Tagesdosis von Xeljanz kostet etwa 36 €.

Zum Vergleich:

Die Tagesdosis von Metex 15 mg Tabletten beträgt etwa 0,12 € (Methotrexat wird wöchentlich eingenommen!).

Summenformeln:

Baricitinib C₁₆H₁₇N₇O₂S, Tofacitinib C₁₆H₂₀N₆O, Upadacitinib C₁₇H₁₉F₃N₆O, Methotrexat C₂₀H₂₂N₈O₅.

Fazit: die Januskinase-Inhibitoren stellen eine wichtige Innovation dar, aber wegen der horrenden Preise sind sie keine Medikamente für die erste Wahl.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.com/2011/10/new-kids-on-block-emerging-therapies-in.html

[2] https://rheumatologe.blogspot.com/2015/11/protein-kinase-inhibitors-after-acr.html

[3] https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Januskinase-Inhibitoren

[4] https://flexikon.doccheck.com/de/JAK-Inhibitor

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Biologika, Biosimilars, JAK Inhibitoren unter Kostenaspekten

Warum mögen die Biologika in der Rheumatologie nur so teuer sein?

Angeführt werden die Entwicklungskosten und die Herstellungskosten. Gut, es ist aufwendiger, ein Biologikum herzustellen als eine Tablette – ob sich das in der Wirklichkeit auch am Preis nachverfolgen lässt, wir werden sehen.

Onmeda meldet für das Biologikum Adalimumab Kosten von € 5.231,36 für 6 Ampullen, die für ein Vierteljahr reichen [1]. Für ein ganzes Jahr betragen dann die Kosten etwa € 22.669,22. Das Medikament wird unter anderem gegen die Rheumatoide Arthritis oder die ankylosierende Spondylitis eingesetzt. Denosumab, ein anderes Biologikum, kostet im Jahr € 623,80 [2]. Beide Biologika sind monoklonale Antikörper und zwar humane Antikörper [3]. Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) [4].

Eigentlich müssten die Medikamente viel preiswerter sein. Suchen Sie aber bitte nicht die Schuldigen bei der Pharmaindustrie. Die macht nämlich nur das, was Industrie immer macht, nämlich den höchstmöglichen Gewinn zu erzielen. Die Aufsichtsbehörden haben geschlafen. Die Politik hat sich von Lobbyisten einlullen lassen. Wir als Gesellschaft müssen das verantworten.

Sind nun Biosimilars die Lösung des Problems? Nein! Definitiv nicht. Sie werden zwar nennenswerte Einsparungen erzielen (für Adalimumab könnte das im nächsten Jahr € 16.321 im Vergleich zu den € 22.669 des Originalpräparates sein), aber die reichen an die Jahreskosten von Denosumab nicht heran.

Wie sieht es mit den JAK Inhibitoren aus. Aktuell sind in Deutschland zwei davon etwa bei der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. Baricitinib kostet aktuell 19.976,76 pro Jahr. Dieser Preis ist mit dem Herstellungsaufwand überhaupt nicht zu verstehen. Die Komplexität ist deutlich geringer als bei den Biologika, der Preis ist nur in bescheidenem Maße niedriger.

Noch einmal – die Preise für die Medikamente in der Rheumatologie sind nicht über die Komplexität der Substanzen zu erklären. Ich halte die o.g. Wirkstoffe für eine Bereicherung in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, aber ich halte sie auch für maßlos übertrieben teuer. Hier sollte etwas geschehen.

Links:

[1] http://www.onmeda.de/Medikament/Humira+40mg|0,4+ml|+-80+mg|0,8ml+Injektionsl%C3%B6sung--wirkung+dosierung.html

[2] http://www.onmeda.de/Medikament/Prolia+60mg+Injektionsl%C3%B6sung+in+einer+Fertigspritze--packungsgroessen+preise.html

[3] https://de.wikipedia.org/wiki/Monoklonaler_Antik%C3%B6rper

[4] https://de.wikipedia.org/wiki/Denosumab

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ABT-494 (Upadacitinib) at the 2017 EULAR Annual Meeting in Madrid

Last year I had stumbled upon ABT-494 [1]. An actual search at Clinical Trial lists 20 studies on Abt-494 [2]. The compound already has entered phase 3.

ABT-494 has been named as upadacitinib, which is a Janus kinase inhibitor against JAK1.

M.-E.F. Mohamed and colleagues presented a study [3]: “ABT494 has no effect on the QT interval at the doses being evaluated in rheumatoid arthritis phase 3 trials”. Did you read too quickly? You don’t see data from a phase 3 study but from a phase 1 study in dosages being used in phase 3 studies! The authors evaluated “abt-494 QT prolongation potential using exposure-response analysis of data collected in early Phase 1 studies”. ABT-494 showed no potential for QT prolongation.

A study on pharmacokinetics also used data acquired from healthy subjects, which mean phase 1 data.

M. Nurmohamed and colleagues studied [4]: “Changes in c-reactive protein and lipid levels in patients with rheumatoid arthritis treated with ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor”. That’s a phase 2b study. Conclusions: “Atherogenic burden did not increase in pts treated with ABT-494 for 12 wks. Compared to non-responders, pts with a clinical response experienced a larger increase in lipids and a larger decrease in hsCRP.”

There were two more studies. All in all phase 3 studies are under way, but so far no data available on these studies. I think it’s very obnoxious to put catch words like phase 3 in the title of a publication on data out of a phase 1 study. I’ll look very vigilantly on the further development of upadacitinib.

Links and References:

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2016/08/protein-kinase-inhibitors-small.html

[2]

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ABT-494&Search=Search

[3] Annals of the Rheumatic Diseases, volume 76, supplement 2, year 2017, page 1201 / Session: Rheumatoid arthritis - non biologic treatment , (Abstracts Accepted for Publication ) / DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.3230

[4] Annals of the Rheumatic Diseases, volume 76, supplement 2, year 2017, page 280 / Session: Rheumatoid arthritis - non biologic treatment , (Poster Presentations ) / DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-eular.2807

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What new drugs do we need in Rheumatology?

Sometimes in workshops I have been asked about unmet needs for drugs in rheumatology. At the same time my colleagues and I were looking at new drugs, emerging principles to treat rheumatoid arthritis.

If you look at current pipelines there are several drugs like sarilumab, sirukumab, brodalumab, ixekizumab and biosimilars. We already have five TNF-inhibitors, two JAK- inhibitors, an IL-6-inhibitor, an anti-CD20-agent, a second-signal-inhibitor (CD80 or CD86). Any of these drugs is expensive. Do we need more expensive drugs? Maybe – I won’t rule out that there is a niche for a new principle, but I doubt it. We hear about “promising results” of mavrilimumab (a human monoclonal antibody inhibiting human granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor), but is it coming to the market?

It seems that nobody is working on a drug on the price level of leflunomide. 25 mg of iguratimod (manufactured as Careram by Eisai and as Kolbet by Toyama Kagaku in Japan) [1,2] cost around 1.20-2.40 € per day, which is much less than 52.36 € per day for tofacitinib (Xeljanz) in Germany right now [3].

Iguratimod’s mode of action includes the suppression of NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). It hasn’t been tested against tofacitinib or baricitinib. But iguratimod has been tested against and in combination with methotrexate [4]. Z. Xia and colleagues have writte in “Results”: “The combination of iguratimod with MTX was superior to iguratimod or MTX monotherapy”. Too bad, they didn’t comment on MTX vs. iguratimod. The “Study of Iguratimod Plus Methotrexate Compared to Leflunomid Plus Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis” is portrait as” “The recruitment status of this study is unknown. The completion date has passed and the status has not been verified in more than two years” [5].

Maybe iguratimod isn’t the answer to our unmet needs. But I still hope for some drug to emerge that is cheaper than any of the current monoclonal antibodies or the small molecules that have been approved by FDA or EMA.

Links:

[1] http://rheumatologe.blogspot.de/2016/12/iguratimod-new-developments.html

[2] http://rheumatologe.blogspot.de/2014/06/iguratimod-at-eular-2014-meeting-in.html

[3] http://rheumatologe.blogspot.de/2017/05/tofacitinib-xeljanz-kommt-gerade-an.html

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26508503

[5] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02275299

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