Schon
wieder ein TNF alpha Forum möchte man sagen, aber es handelt sich um das
Original, das (und ich sage es bayrisch) heuer 10. Jubiläum hat. Mit einer
Teilnehmerzahl von über 700 handelt es sich um eine Großveranstaltung. Aber
auch die Organisation ist mit der Teilnehmerzahl gewachsen. Wenn die Witterung
den Luft- und Bahnverkehr so durcheinander gebracht hat, so dass man zu spät
kommt, aber dann eine wahnsinnig gute Erfahrung, dass Anmeldung zur Fortbildung
und Einchecken ins Hotel innerhalb von einer Minute geschafft werden.
Die
Informationen zu neuen Therapiemöglichkeiten überschreiten längst die
TNF-Inhibitor-Schwelle, so dass auch andere Biologika oder tDMARDS oder cDMARDs
betrachtet werden. Unter tDMARDS versteht man targeted Disease Modifying Anti
Rheumatic Drugs und das sind moderne Entwicklungen, deren Ziel z.B. in der
Zelle liegen, wie aktuell die JAK-Inhibitoren. Unter cDMARDs versteht man die
klassischen DMARDs, chemische Verbindungen, die bereits
entzündlich-rheumatische Erkrankungen wirkungsvoll behandeln können, aber für
die nicht oder ungenügend bekannt ist, wie und warum sie wirken. Das gilt auch
für unser Arbeitspferd Methotrexat (MTX) in der Rheumatologie. Ich habe hier
auf diesem Blog bereits versucht, mehr über die Wirkungsweise zu sagen, aber
viel ist eben noch unklar (1). Deshalb war ich froh, dass es auch einen
Workshop zum MTX auf diesem TNF alpha Forum gab.
Forum heißt
Markt und auf dem Markt triff man Menschen. Auf diesem Forum konnte man
bekannte oder auch bislang weniger bekannte Menschen treffen, um sich
auszutauschen oder mit neuen Ideen zu beflügeln. Ich habe z.B. auf einige
wichtige Fragen antworten bekommen. Andererseits haben sich aber auch viele
neue Fragen ergeben. Nur durch Fragen kann sich die Wissenschaft weiter
entwickeln. Das unterscheidet die wissenschaftliche Medizin von der
alternativen Medizin – Hypothesen werden aufgestellt und entweder bestätigt
oder verworfen.
Nach neun
Jahren in einem bestimmten Erscheinungsbild, sahen wie beim 10. TNF alpha Forum
ein neues Erscheinungsbild. Ist das neue Auftreten besser? Eindeutig ja. Eine
Kollegin von mir würde es so formulieren: „Kein Schnickschnack mehr!“ Ja, da
neue Erscheinungsbild ist klarer und wirkt auf identischem Platz größer und
weiter. Die wissenschaftliche Leitung lag in den Händen von Prof. Dr. med. A. Stallmach
von der Universität Jena, einem Gastroenterologen. Ein anderer Punkt, der
wichtig ist. Bei der Therapie mit TNF alpha Inhibitoren (TNFi) überschneiden
sich die Anwendungsgebiete. In Rheumatologie, Gastroenterologie und
Dermatologie werden sie angewendet und sind auch zugelassen. Andere Biologika
überschneiden sich auch in den Anwendungsgebieten. Die fachübergreifende
Konzeption der Veranstaltung hilft, dass die Fächer voneinander lernen können -
das ist im persönlichen Kontakt viel einfacher.
Warum
dauert es drei Jahre und mehr bis zum Einsatz von Biologika?
Dieser
Frage stellte sich Prof. Dr. med. M. Schneider von der Universität Düsseldorf.
Es scheint die einfache Antwort zu geben, dass Patienten diese Therapie nicht
benötigen würden, aber das ist natürlich falsch. Die Realität sieht ganz
anderes aus. Die CAPEA Studie zeigt, dass in den ersten sechs Monaten 40% der
Patienten das Therapieziel erreichen, danach bleibt es dabei. 60% der Patienten
müssten noch dahingebracht werden. Diese Studie zeigt nach 2 Jahren da gleiche
Ergebnis wie nach 6 Monaten. Die Studie zeigte auch, dass selbst bei einem
DAS28 von ›5,1, d.h. die Erkrankung ist bei Patienten hoch aktiv, kein
Therapiewechsel erfolgte. Sind wir nur in Deutschland so schlecht? Nein, das
sind wir europaweit und das trotz der Bemühungen der EULAR. Allerdings setzen
etwa die skandinavischen Länder deutlich mehr TNFi ein als Deutschland.
Was
beeinflusst die Entscheidung des Rheumatologen? Es sind dies:
1. Anzahl der vorausgegangenen Therapien
mit DMARDs
2. Glukokortikoid Dosis ›7,5 mg
3. DAS28 ›5,1
4. Nachweis des Rheumafaktors
5. Alter (je jünger je eher)
6. Herzinsuffizienz
7. Nierenerkrankung
8. Glukokortikoid Dosis ›5 mg
9. Funktionseinschränkung nach FFbH
10. DAS28 ›3,2
Was aber
beeinflusst die Patienten in ihrem Teil der Entscheidung? Es sind dies:
1. Zufriedenheit mit der Kontrolle der
Erkrankung
2. Risiko für Nebenwirkungen
3. Arztmeinung
4. Angst von Kontrollverlust
5. keine bessere Medikation vorhanden
6. Kosten
Worin
könnte nun die Optimierung liegen? M. Schneider stellte zur Diskussion:
1. Konsequent Remission anstreben - LDA
reicht nicht
a. kein geschwollenes Gelenk dulden!
b. eigene Erwartungshaltung hinterfragen
2. Lebensqualität als Ziel integrieren
a. Patient für Strategie gewinnen
3. Hindernisse in der Verordnung von
bDMARDs/tsDMARDs bewusst machen
a. Leitlinien anwenden
b. Erstattungskonzepte etablieren
4. Von MTX als "Fixstern" lösen
Zukünftiger
Stellenwert der TNFα-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu neuen Targeted
Therapies in der RA, axialen SpA und PsA?
Diese Frage
wurde an Prof. Dr. med. U. Müller-Ladner von der Universität Gießen gestellt.
Er betrachtete zunächst die Entwicklung von Medikamenten in der Rheumatologie.
Methotrexat wurde 1951 entdeckt, aber erst 1985 in der Rheumatologie
eingesetzt. Da war mein Oberarzt in der Inneren Medizin ganz aufgeregt, dass
man nun das Krebsmittel in der Rheumatologie einsetzte. Das entscheidende
Experiment für die TNFα-Inhibition wurde 1989 von F. Brennan in der Zeitschrift
Lancet veröffentlicht. TNFα ist ein pluripotentes Molekül, das z.B. Entzündung,
Infektabwehr, Gefäßpermeabilität, andere Zytokine und Chemokine, Matrixumbau
und weitere beeinflusst. Über 10 Jahre in der klinischen Anwendung bedeutet
auch ein hohes Mass an Sicherheit. Schwere Infektionen sind bei der Anwendung
von TNFi bei M. Crohn häufiger als bei den anderen Indikationen mit 6,7 pro 100
Patientenjahren; zum Vergleich: 1,4 pro 100 Patientenjahre bei Ankylosierender
Spondylitis. Für die Rheumatologie wird sich mit den neuen Therapieoptionen
(Zulassung steht bei uns noch aus!) wahrscheinlich wenig ändern [Eigene
Anmerkung: Ein weniger komplexes Molekül wie ein JAK-Inhibitor sollte nicht so
teuer sein wie ein komplexes Molekül wie ein TNFi; das gilt aber auch für
Bosentan (Tracleer)]. Ein Blick auf die USA zeigte keine großen Unterschiede
bei der Therapie der Ankylosierenden Spondylitis. Bei den Unterformen der
Psoriasisarthritis (periphere Arthritis, axiale Erkrankung, Enthesitis,
Daktylitis, Hautbefall, Nagelbefall) sind die TNFi weiterhin Medikamente, an
die zunächst bei Therapieeskalation gedacht wird.
EULAR-Empfehlungen
zum Management der Frühen Rheumatoiden Arthritis und der Rheumatoiden Arthritis
- was ist neu?
Diese Frage
wurde uns von Prof. Dr. med. G.-R. Burmester von der Charité beantwortet. Das
ist ein Thema, dass wirklich nur Rheumatologen interessiert. Man ist bereits
sehr weit und G.-R. Burmester konnte bereits unveröffentlichte Algorithmen
zeigen, wie in der Zukunft Therapien angepasst werden bzw., welche Änderungen
wann durchführt sind.
Auf den
Unterschied Early Arthritis und Early Rheumatoid Arthritis muss immer wieder
hingewiesen werden. Die Early Arthritis wird übrigens auch mit MTX initial
behandelt (2016 Update of EULAR Recommendations for the Management of Early
Arthritis).
Bei Ende
seines Vortrags zeigte G.-R. Burmester eine Folie, die zeigt, dass wir
versuchen müssen, die Krankheit früh zu diagnostizieren oder sogar bereits vor
Ausbrechen der Erkrankung. Das kann bei der Rheumatoiden Arthritis die
unklassifizierte (Early) Arthritis sein, vielleicht aber schon das Stadium
"Symptome ohne Arthritis", währenddessen die systemische
Autoimmunität oder die genetischen/umweltbedingten Faktoren utopisch klingen.
Wirklich utopisch? Wenn ich an das Rauchen denke, dann ist da wenig Utopie,
aber viel Handlungsbedarf.
Kopf
oder Bauch - wie der Mensch entscheidet
Der
Festvortrag wurde von PD Dr. med. V. Busch gehalten. Ich habe bislang nur
interessante Vorträge in dieser Kategorie gehört. V. Busch hat einen lebendigen
und mitreißenden Vortrag gehalten. Bei komplexen Sachverhalten entscheidet
häufig der Bauch, auch in der Medizin. Aber was dahinter steckt, konnte Busch
sehr gut vermitteln. "Einfache Heuristiken sind komplexen statischen
Analysen häufig überlegen. Er brachte als Beispiel die Voraussagen zur Börse
von Adam Monk, die besser waren als die der Experten. Hinter Adam Monk verbarg
sich aber ein Affe, der mit einem Marker regelmäßig die Börsenkurse angestrichen
hatte - so ähnlich also wie beim Kraken Paul. Unser Gehirn kann nur mit wenig
Information gut umgehen; Millner formulierte 1956 die 7 +/- 2 Regel. Ein
Vergleich mit einem Hochleistungsrechner zeigt Ähnlichkeiten in
Speicherkapazität und Verarbeitungsgeschwindigkeit. Der Unterschied besteht im
Platzbedarf. Zu viele Daten verwirren und führen eher zu Fehlentscheidungen.
Die Stärke unseres Gehirns liegt in der Vereinfachung. "Wer besser denken
will, sollte die allgemeine Reizflut reduzieren", sinnvolle Informationen
auswählen. In Rue nachdenken und schnelle Vorannahmen hinterfragen. Sehr
geringe körperliche Symptome (wie Hautfeuchte, Herzaktionen, Peristaltik
(Bauch!), Atmung, Muskelspannung) markieren Erinnerungen. In einer Studie
(Donker, 2016) wurde dem intuituiven Verdacht erfahrener Ärzte auf Krebs trotz
negativer Befunde nachgeganen. Nach drei Monaten zeigte eine erneute
Diagnostik, dass sie in 35-45% richtig lagen.
Ein
Fehlererkennungssystem im Gehirn vergleicht Erwartungen mit der Realität. So
kann man aus Fehlern lernen. Das Gehirn hinterlegt eine Bibliothek und
vergleicht sie im späteren Leben; dann kommt es zum Bauchgefühl, da bereits
eine ähnliche Situation bestanden. "Intuition ist überfordert bei
neuartigen Situationen sowie starken Emotionen". [Für mich ist es immer
der unbewußte Vergleich von Mustern gewesen, aber da benutzt man eine andere
Nomenklatur. Ich kann mit dem Begriff Bibliothek gut leben.] Busch rät:
"Hören Sie, wenn Sie nachdenken, auf Ihr Inneres. ... Setzen Sie sich mit
Ihren Entscheidungen am Ende eines Tages in Ruhe auseinander und lernen Sie aus
Ihren Fehlern."
Er stellte
die App "Das perfekte Ei" vor, die mittels verschiedener Parameter
die perfekte Kochzeit errechnet, aber damit verhindert man auch die Intuition.
Oder hat Ihre Großmutter einen Kuchen mit Abwiegen nach Kochbuch gebacken?
"Wer
nicht überzeugen kann soll wenigstens für Verwirrung sorgen." Na, ich
meine, dass können wir Ärzte schon ganz gut.
Ich
applaudiere noch einmal mit einem Lachen auf dem Gesicht.
Zusammen
mit drei Kolleginnen näherte ich mich einer Hostess am Abend, die mir ins
Gesicht schaute und fragte: „Haben Sie alle Ihre Bitches dabei?“ Natürlich …
natürlich hatten wir alle unsere Batches dabei.
München bei Nacht, myopisch
MTX
& Co. - mögliche Kombinationspartner für TNFα-Inhibitoren
Prof. Dr. med. M.
Gaubitz (Rheumatologe in Münster) leitete den Workshop, für den er
entsprechende Daten aufbereitet hatte. TNFi sollten mit synthetischen DMARDs
kombiniert werde, allen voran MTX. Als Gründe kann man nennen: bessere
Wirksamkeit und geringere Immunogenität. Da die meisten Studien mit MTX
durchgeführt wurden, steht MTX in der Regel in Leitlinien und den
Fachinformationen. Das wird aber nicht der Realität gerecht, denn die
medizinische Entscheidung ist an den Einzelfall gebunden, der durch Alter,
Komorbidität und vorausgegangene Verträglichkeit anders aussehen kann. Für
Leflunomid und Sulfasalazin sind bereits Daten vorhanden, jedoch deutlich
weniger als für MTX. ADA (anti-drug antibody) sind wahrscheinlich weniger ein
Problem als früher gedacht - zumindest in der Rheumatologie. In der DFiskussion
fanden wir heraus, dass ADA in der Gastroenterologie deutlich wichtiger sind
und bereits (regelmäßig?) gemessen werden. Kaplan-Meier-Kurven zeigen einen
deutlichen Vorteil für TNFi mit MTX als ohne, dahinter darf man eine
Unterdrückung der Ausbildung von ADA vermuten.
Der
Workshop hat viele FGragen beantworten können, aber auch neue aufgeworfen. Z.B.
wie wir in der Rheumatologie die Bestimmung von ADA bewerten müssen - hilfreich
für die Wissenschaft oder auch sinnvoll in der Praxis.
Patienten
mit Tumor-Anamnese und TNFα-Inhibitor-Therapie - würden Sie therapieren? Update
2017
Diesen
Workshop leitete PD Dr. med. M. Hartmann von der Dermatologie Universität
Heidelberg. Da Patienten mit Psoriasis eine höhere Rate an malignen
Erkrankungen habe, war der Dermatologe eine gute Wahl für diesen Workshop.
Interessant waren dann die Daten. Es ergaben sich z.B. keine klaren
Warnhinweise aus Registerdaten. Für die TNFi konnten folgende Empfehlungen
herausgearbeitet werden:
* erst 5 Jahre nach Remission einsetzen
* keine Einschränkung bei in situ
Karzinomen
* Melanomprädisposition berücksichtigen
* Screening von Haut und Cervix
Für
Bioligika allgemein hatten Singh JA et al. bereits 2015 Vorschläge im Rahmen
der "2015 ACR Guidelines: Biologic Use in RA Patients Wirh History of
Malignancies" publiziert, die hier referiert wurden.
Take home Mesasges:
* bei Psosiasis sind Tumore gehäuft
* Vorsicht bei nicht-melanozytären Tumoren
und Melanomen
* regelmäßiges Screening bei
Risikopupulationen
Rheuma,
Schmerz & Zytokine - alles nur Entzündungshemmung?
Diesen
interessanten Workshop hatte Prof. Dr. med. Ch. Baerwald (Rheumatologe,
Universität Leipzig) übernommen. Der Workshop begann mit dem Hinweis, dass
Patienten über alles Altersklassen am meisten durch Schmerzen beeinträchtig
werden, und einer Übersicht über die zentrale Schmerzverarbeitung. Dabei wurden
aszendierende und deszendierende Signale betrachtet. Danach wendeten wir uns
der Physiologie des peripheren Schmerzes zu. Dann wiederum auf die Auswirkungen
der TNFi auf die zentralnervöse Aktivität bei Schmerzen - hierbei können in der
funktionellen Magnetresonanztomografie Responder und Nicht-Responder der Therapie
identifiziert werden. Die IL-6-Blockade kann präventiv eine
Schmerzsensibilisierung verhindern. IL-1-Blockade reduziert thermische
Hyperalgesie und damit kann der gute Effekt bei Gicht erklärt werden.
IL-17-Blockade reduziert die mechanische Hyperalgesie. Für die Diagnose von
neuropathischen Schmerzen wurde der Pain Detect Fragebogen vorgstellt.
Zusammenfassend
sind RA Patienten in ihrer Lebenqualität am meisten beeinträchtigt, wobei
verschiedene Schmerzarten eine Rolle spielen. Auch bei zentralem Schmerz
spielen Zytokine eine Rolle. Biologika können das Schmerzerleben positiv
beeinflussen, wobei der Effekt bereits vor Einsetzen der Entzündungshemmung
nachweisbar ist.
Paradoxe
Hautreaktionen - nur bei TNFα-Inhibitor-Therapie?
Der
Originaltitel hatte anti-TNFα-Inhibitor-Therapie, was natürlich das ist, was
die Chinesen den Bild einer Schlange Füße anmalen nennen. Dem Vortrag von PD
Dr. med. A. Körber (Dermatologie Universität Essen) hing das allerdings nicht
an. Er begann mit Gemeinsamkeiten, die Rheumatologie, Dermatologie und
Gastroenterologie teilen. Aber er zeigte auch auf, dass verschiedene Gewebe
unterschiedliche Strategien nach sich ziehen und nicht alle Biologika in jedem
Fach die gleiche Wertigkeit aufweisen. Bei den paradoxen Hautrealtionen werden
wahre und falsche unterschieden. Als wahre werden gerechnet: Psoriasis, M.
Crohn, Colitis ulcerosa, Hidradenitis suppurative. Häufig immunmediierte
Hautnebenwirkungen sind: Psoriasis, Vakulitiden, Granuöoma anulare. Und nicht
unerwähnt lassen möchte ich das gute Bildmaterial.
München bei
Tag, vielleicht nicht ganz so typisch
Da die 30
Workshops teilweise parallel liefen, konnte ich nur 20% besuchen. Zu den
anderen kann ich nicht Stellung nehmen. Ich habe aber begeisterte Kommentare
von Kollegen gehört.
10 Jahre
TNF alpha Forum. Wie wird es weitergehen? Ich wünsche mir erst einmal, dass es
überhaupt weitergeht; denn das ist angesichts der Überschwemmung des Markts mit
Biosimilars nicht selbstverständlich. Vielleicht wird in einigen Jahren der
Name zu ändern sein, aber das ist reine Spekulation. Den Organisatoren des TNF
alpha Forums wünsche ich weiterhin viel Erfolg!
Links:
7.
TNF-alpha Forum http://rheumatologe.blogspot.de/2014/01/tnf-alpha-forum-2014.html
6.
TNF-alpha Forum http://rheumatologe.blogspot.de/2013/01/tnf-alpha-forum-2013.html
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